中国肺癌高峰论坛：细解小细胞肺癌的研究进展

       化石还是陨石？一场围绕小细胞肺癌治疗的科学激辩贯穿了第九届肺癌高峰论坛，来自全国各地从事中国肺癌研究的学界领袖、专家学者、技术精英与众多业内人士再次聚首广州，论坛上的高峰聚首和高水平的知识碰撞让与会者在感受浓烈“火药味”的同时，也能尽情饱享最前沿的学术盛餐。
九载探索，今朝攻坚小细胞肺癌
       论坛主席、CSCO指导委员会主任委员、上海交通大学附属胸科医院廖美琳教授致开幕词，她指出，中国肺癌高峰论坛已是第九届，从第一届成功举办至今，已走过了光辉的九载春秋。论坛的进步和发展，国内肺癌学界有目共睹。
       廖教授表示，“我相信大家与我同感，每一次参加中国肺癌高峰论坛，都是满意而归、满载而归。每一次交流和碰撞，都有新的火花和收获。本届论坛的主题锁定小细胞肺癌，这一设置非常精妙、别具一格。相比非小细胞肺癌（NSCLC），近年小细胞肺癌（SCLC）领域的发展盘旋在平台期。SCLC的治疗或许可借鉴NSCLC治疗和研究的成果经验。相信通过本届论坛的交流和碰撞，带着学习心情来参会的你我一定不虚此行。”
       论坛主席、中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员、天津总医院周清华教授在开幕式上指出，SCLC是一种较特殊的肺癌，发病机制和分子机制使其在临床治疗上别有特点。相信本届论坛的交流和讨论，一定会推动小细胞肺癌治疗和研究上的进步。SCLC的分子分型、预后和疗效预测的研究是未来应关注的研究课题。


       论坛主席、CSCO候任主任委员、广东省人民医院吴一龙教授指出，中国肺癌高峰论坛的独特之处，在于其并非继续教育性会议，每届论坛均针对临床医生共同关注的某一问题进行深度探讨、争论，最后达成共识，指导临床实践。
       吴一龙教授指出，从第一届中国肺癌高峰论坛延续举办至今已是第九届。每一届论坛主题的选择、前期调研、每位讲者阅读大量文献基础上的精心准备，均为论坛的成功举办增添了亮点和光彩。本届论坛主要从几方面进行探讨：手术治疗在SCLC治疗中的地位、SCLC的预防性脑照射（PCI）、SCLC二线治疗、SCLC分子机制和病理学背景等，从中发现新的亮点，捕捉指引前进的信号和把握未来的发展方向。
       谈及论坛主题的选定，吴一龙教授指出，本届论坛主题锁定小细胞肺癌，是因为30年来，SCLC的治疗上没有太大改观和进步。作为一种疾病，尤其是肿瘤，这太少见、太不“正常”。SCLC领域研究进展缓慢，现有的SCLC研究研究结果多呈阴性，难以改变临床实践。这与发病例数相对较少、科研投入较少等因素有关。针对SCLC开展临床研究，PCI是个值得关注的切入点。外科手术被排除在小细胞肺癌治疗门槛之外已有多年，若外科手术确可发挥积极作用、占据一定地位，将使相当一部分患者受益。这也正是我们论坛举办的目的，达成共识，指导临床，造福患者。相信随着关注度的提高，对SCLC生物学及诊疗认识的加深，SCLC诊治未来会取得较大发展。
早期小细胞肺癌：手术vs.放化疗
       肺癌是全球范围内最为常见的恶性肿瘤，小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中的一个特殊病理类型，约占全部肺癌的15%~20%。SCLC预后差，局限期患者的总生存（OS）率为15~20个月，5年生存率为10%~13%；广泛期预后更差，OS率为7个月，5年生存率<5%。近年来随着社会及公众对肿瘤早诊早治的重视，医学影像诊断技术的进步，SCLC的诊断治疗在分期方法和分期标准、综合治疗、脑预防照射以及重新评价手术的地位几个方面呈现出很大进展。
       手术治疗生存优势凸显

      ▲天津医科大学附属肿瘤医院肺部肿瘤科 天津市肺癌诊治中心 王长利 朱建权

       早期研究数据提示 手术获益不及化
       上世纪60~70年代，手术曾经作为各种类型肺癌的标准治疗手段，但很快发现SCLC的手术效果不好。Fox等纳入144例患者的前瞻性随机对照研究显示，手术组患者的总生存（OS：6.7个月 vs. 10个月）和2年生存率（4% vs. 10%）不如放疗组。该研究结果使放疗占据了很重要的位置，手术被摒弃。
       Lad等入组146例局限期5周期CAV化疗缓解者的前瞻性随机对照研究显示，诱导化疗后手术与放疗相比无生存优势（OS：15.4个月vs. 18.6个月；2年生存率：20% vs. 20%）。由此认为，对SCLC应行内科治疗——化疗。
       早期、局部晚期SCLC手术治疗均有生存获益。
       近年研究证据巩固手术治疗地位
       单纯化疗 在近几年关于局限期SCLC行单纯化疗的研究中，Lester等的研究显示单纯化疗的OS为14.2个月，2年生存率为24个月。Laak等的研究显示，OS为13.8个月，2年生存率为17.91个月。2007年Miller的研究显示，OS为10个月。
       化疗联合放疗 （1）放化疗序贯治疗：Hermes等纳入155例患者分析放化疗序贯治疗对局限期SCLC对生存影响的研究结果显示OS为18.8个月。（2）放疗的早期介入：Klautke等对多项研究的回顾性分析显示，早期加入放疗（开始于第2周期化疗前）可进一步改善局限期患者生存。（3）同步放化疗：多项研究显示OS为20个月左右。（4）诱导化疗后同步放化疗：两项前瞻性研究显示，OS为20多个月。
        综上，目前非手术治疗的生存状态为：局限期OS为15~20个月，2年生存20%~40%，5年生存10%~13%，因此非手术治疗疗效不尽如人意。
        SCLC生存是否可以更好？自TNM分期系统引入SCLC的治疗后，手术重新引起外科医生的关注。
        早期SCLC（T1~2N0）外科治疗 多项研究显示早期肺癌手术效果较好。Bischof等的研究显示Ⅰ~Ⅱ期患者外科治疗的OS达47个月，5年生存率达49%。Ogawa等的研究显示早期（Ⅰ期占75%）患者的OS达59.2个月，5年生存率达47%。
       手术与非手术治疗对预后影响 Schreiber等回顾分析了美国1988~2002年SEER注册数据库中的14 179例局限期SCLC患者，其中手术患者863例。结果显示，手术患者的OS（28个月vs. 13个月）、5年OS率（34.6% vs. 9.9%）优于非手术患者。亚组分析显示，在局部无淋巴结转移的患者中，手术治疗的OS（42个月vs. 15个月）、5年OS率（44.8% vs. 13.7%）均较非手术治疗者好；局部进展的患者中，手术治疗的OS（22个月vs. 12个月）、5年OS率（26.3% vs. 9.3%）也明显好于非手术治疗者。结果提示局限期（T1~2）/进展期（T3~4或N+）手术疗效均优于非手术。2011年ASCO会议报道的一项纳入8791例局限期SCLC患者的研究结果显示，手术治疗的总体OS（38.7 个月vs. 12.4个月）优于非手术治疗；Ⅰ期患者手术和非手术治疗的OS分别为45.9 个月和15.9个月，Ⅱ患者手术和非手术治疗的OS分别为39.4个月和13.7个月，Ⅲ期患者手术和非手术治疗的OS分别为21.8个月和11.5个月；手术+放化疗相比于放化疗的OS为30.9个月和14.7个月。结果提示手术组生存优于非手术组患者。
       外科治疗的最新回顾性研究 回顾分析天津市肿瘤医院2001~2007年接受手术治疗的141例小细胞肺癌患者，117例行肺叶切除＋淋巴结清扫，7例行楔型切除＋淋巴结清扫，17例行全肺切除＋淋巴结清扫。结果显示总体5年生存率为33.9％。
       综合以上数据可见手术效果较好。早期（T1~2N0、T1N1）、局部晚期（T1~3N1~2）SCLC手术治疗均有生存获益，手术在SCLC治疗中的地位确切。
       放疗和化疗是经典
     ▲ 中国医学科学院肿瘤医院放疗科 王绿化 中山大学附属肿瘤医院放疗科 陈明          小细胞肺癌
       分期方法和分期标准的改变
       在SCLC分期中，临床上一直延用美国退伍军人医院的分期方法即VALSG分期，将SCLC分为局限期和广泛期。
       近年来，随着CT等影像学技术的进步，美国癌症联合委员会（AJCC）分期也逐渐得到应用，并进一步为治疗模式的选择和治疗效果的评价提供基础。根据AJCC的TNM分期方法，在初诊时大约10％的病例诊断为早期（Ⅰ、Ⅱ期）。
       化疗/放疗综合治疗是小细胞肺癌的基本模式
       在SCLC病例中，局限期占40%左右，大多数患者为广泛期。在上世纪80年代之前，化疗是SCLC的标准治疗方案，化疗在局限期SCLC中的有效率可达90％以上，但是缓解期短，75％～90％的病例胸内复发。以含铂类药物为基础的化疗联合放疗是局限期SCLC的标准治疗方案。放化疗联合的模式有同步放化疗、序贯放化疗以及交替放化疗是放疗与化疗联合的模式。目前的研究表明，同步放化疗优于序贯放化疗。
       胸部放疗（TRT）的加入是SCLC治疗史上的里程碑，上世纪90年代初期确定了其在局限期治疗中的地位，TRT使胸内失败率降低了30%～60％，3年生存率提高5.4％。对于TRT的时机，一项meta分析显示，早期同步放化疗与晚期同步放化疗的生存存在明显差异，但是对于化疗开始30天内完成放疗的早期同步放化疗能明显提高2年和5年生存率，但放射性食管炎、放射性肺炎以及血液学毒性发生率明显高于晚放疗组。
       在广泛期SCLC的治疗中，TRT对生存究竟有无益处，这方面的研究较少。Jeremic等的一项单中心临床试验显示，对于伴有远处脏器转移的广泛期SCLC化疗3周期后远处转移病灶完全缓解，原发病灶完全缓解或者部分缓解的患者随机分为同步放化疗组和单纯化疗组，TRT剂量为45 Gy/30 f/3 w,两组的中位生存时间分别为17个月和11个月，5年生存率为9.1%和3.7％。同时显示TRT能提高广泛期SCLC化疗后的局控率。中国医学科学院肿瘤医院2011年在《Cancer》杂志上发表的一项研究结果同样显示，TRT能降低广泛期SCLC局部失败的发生率，延长患者的总生存时间和无进展生存时间。
       PCI已被临床广泛接受
       选择性脑预防照射（PCI）能够降低SCLC的脑转移率在临床上已被证实。Pedersen等报道PCI组中枢神经系统复发率为6％，而对照组为22％。直到最近Arriagada的荟萃分析结果报道之前，PCI对生存率的作用一直存在争议。该荟萃分析结果显示，SCLC完全缓解病例PCI能够提高生存率和无病生存率。PCI组3年生存率提高了5.4％（20.7％ vs. 15.3％）。同时，大样本随机对照临床研究显示，对化疗有效的广泛期病例，PCI同样可降低脑转移发生率，提高生存率。
       重新评价手术在小细胞肺癌治疗中的作用
       近年来，随着TNM分期的应用，手术在SCLC中的作用得到进一步评价。根据美国NCCN中提出的SCLC治疗指南，对手术的适应证限制较为严格。仅对临床分期T1~2N0的病变，对纵隔进行分期检查（纵隔镜或PET/CT）阴性的病例选择肺叶切除和纵隔淋巴结清扫或取样手术，根据术后病理分期选择术后化疗或化放疗。
       中国医学科学院肿瘤医院回顾分析临床早期（Ⅰ、Ⅱ期）SCLC治疗模式对预后的影响，其中96例患者接受了手术＋术后辅助化疗±放疗，46例患者接受了化疗联合胸部放疗。结果显示，Ⅰ期患者中，以手术治疗为主的治疗模式优于非手术治疗（5年生存率分别为60.5％和30.7％，P=0.050），但是Ⅱ期患者中，手术治疗未显示出优势。
       总之，对于早期SCLC的治疗，尚缺乏较高类别的证据来比较手术联合辅助化疗与化疗联合放疗这两种治疗模式的疗效，需要进一步的前瞻性临床研究来评价这两种治疗模式在早期SCLC中的作用。 细解小细胞肺癌的未来研究方向
       小细胞肺癌像个另类，未来治疗有没有可能另辟蹊径？阻碍小细胞肺癌的发展的最大障碍在哪里？为什么靶向治疗不能成功？目前的分子生物学研究成果能够给我们什么启示？香港中文大学临床肿瘤学系 Tony Mok 教授的演讲的题目是“Small Tips for Future Research on Small Cell Lung Cancer”，为我们提出了一些建议和启示。
       反思1：小细胞肺癌的分期和手术治疗
       分期 临床实践中，SCLC的分期一直沿用上世纪50年代提出的美国退伍军人肺癌协会（VALSG）分期系统，将SCLC分为局限期（LD）和广泛期（ED）。2007年国际肺癌研究协会（IASLC）修订小细胞肺癌TNM分期。数据库共纳入了12 620例SCLC病例分析显示，ⅠA、ⅠB和Ⅱc三期与其他分期患者的生存曲线明显分开，ⅠB与ⅡA有重叠。TNM分期系统正逐步应用于临床实践。
       手术治疗 关于手术治疗在小细胞肺癌中的应用，目前资料均较陈旧，且均为单臂研究。部分研究提示，化疗后的早期SCLC可完全切除并获病理完全缓解（pCR），部分病例可长期生存。值得一提的是，Hage等1998年的报道，分析比较了混合型和单纯型SCLC患者完全切除后的5年生存率，发现Ⅰ期患者中两种类型患者生存无差异，均可长期生存甚至治愈。
        2010年瑞士卢加诺ESMO肺癌共识，推荐对于T1~2N0~1期有潜在手术可能的SCLC患者，行纵隔淋巴结探查；纵隔淋巴结无转移的T1~2N0~1患者，有手术指征，术后应予化疗；病理N1和无法确定N2的患者可考虑术后放疗。这些共识的证据级别为Ⅲ级。 研
       研究思路
       TNM分期对预测SCLC的预后非常重要，可提供与肿瘤扩散范围一致的详细分期。我国有足够多的病例探索早期（Ⅰ~ⅢA）小细胞肺癌的治疗模式，包括三联疗法（手术+化疗+ RT）与双联疗法（化疗+ RT）。
       反思2：化疗
       新化疗药 过去30年小细胞肺癌治疗领域没有新药上市。令人兴奋的是，最近出现了两个非常有前途的新型细胞毒药物氨柔比星和多柔比星。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究均表明，氨柔比星对比拓扑替康可显著提高总缓解率（ORR），但总生存无差异。
       肿瘤干细胞 目前有关SCLC干细胞的研究资料并不多。若能利用生物标志物检测到SCLC的肿瘤干细胞，即可获得有效的治疗手段。问题是如何检测这些生物标志物？有研究表明，乙醛脱氢酶1（ALADH1）可作为肺癌干细胞标志物。
        PARP 抑制剂 研究发现越来越多的SCLC患者存在PARP通路异常。PARP是重要的DNA修复酶，PARP高表达患者更易产生化疗耐药。若给予PARP抑制剂，由于缺乏PARP对DNA的修复作用，肿瘤细胞最终被杀死。这在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中已经有成功的范例。目前已有用PARP抑制剂Iniparib治疗NSCLC的临床试验，同样也可以在SCLC开展PARP 抑制剂的试验。 研究思路
       SCLC干细胞的识别：寻找生物标志物、应用Hedgehog抑制剂（如LY294680）。PARP抑制剂在小细胞肺癌中的应用： Iniparib的Ⅱ期随机研究。
       反思3：放疗
       De Ruysscher等2006年发表于美国《临床肿瘤学杂志》的meta分析结果显示，缩短治疗开始至放疗结束时间（SER），可改善LD SCLC患者生存。人们还设想，加大放疗剂量或可改善LD SCLC患者生存，目前正在进行的两项重要的LD SCLC同期放化疗的Ⅲ期临床试验（CONVERT和CALGB30610/RTOG 0538），试验组采用大剂量放疗，结果将于2015年公布。对于ED SCLC是否需要放疗，目前也有两项临床试验（CREST和RTOG 0937研究）正在进行，结果尚未公布。
       研究思路
       开展放疗新技术，呼吸门控调强放疗；采用新的放疗计划，行超分割治疗。目前我国有些单位已经开展这些新技术，在不久的将来可能会有新的成果。
       反思4：靶向治疗

       多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）应用于SCLC有一定依据。在LD SCLC患者中，血管内皮生长因子（VEGF）表达是独立的负性预测因子。阻断VEGFR2可减缓移植瘤的生长并增加对放化疗的敏感性。
       磷酸化血小板衍生生长因子（PDGFR）在大多数小细胞肺癌可检出；抑制PDGFR减少周细胞覆盖并提高VEGFR抑制剂的抗血管生成活性；临床前研究显示，PDGFR抑制似有潜在抗肿瘤和抗血管效应。
       KIT在约70%的SCLC肿瘤（20%~86%）中表达；配体也常有表达，可能为自分泌机制所刺激。临床前研究显示，KIT途径刺激趋化活性、增殖和肿瘤生长，是可能的预后指标。
       目前有多项联合VEGF抑制剂或TKI治疗ED SCLC的临床试验。针对NSCLC有一项研究ABIGAIL研究（Mok et al. ECCO 2011），对六种候选生物标志物（bFGF、E-SELECTIN、ICAM、PLGF、VEGFA、VEGFR）状态相关的PFS进行探索性分析。其中，血浆VEGFA低表达者的PFS较长（7.4个月vs. 6.1个月），提示VEGFA低表达的患者有临床获益。
       研究思路
       根据以上经验，可以探索SCLC的抗VEGF生物标志物，进行生物标志物指导下的临床研究。