Nature：加速疫苗临床可能带来的风险

新冠疫苗的研制正在以惊人的速度进行着。3月17日，美国华盛顿州西雅图市几十名健康志愿者，在美国政府资助的第一阶段安全试验中接种了Moderna公司开发的疫苗。

很多人知道后都感到震惊，同时进行新冠疫苗开发的公司以及技术路线众多，但目前都尚未到临床试验阶段，为什么Moderna的疫苗能问世这么快？（几乎同天，我国军事科学院研究员陈薇院士领衔的科研团队研制的重组新冠疫苗也启动临床试验，已招募3组受试志愿者）。

其实，Moderna这次进入临床试验的疫苗是mRNA疫苗，而非传统疫苗。

传统疫苗是把减毒或灭活后的病原体、或者病原体的一部分（“抗原“）注射进人体，人的免疫系统识别抗原之后通过免疫反应产生抗体。传统疫苗研发的风险比较低，但筛选减毒/纯化的病原体株时间较长 ，同时疫苗生产工艺比较繁杂，所以不适合突发疫情的快速响应。

mRNA疫苗呢，是一种新兴的疫苗技术，它不需要病毒或其蛋白质的实际样本，就能生产具有遗传密码的核酸（药物/疫苗），指示人体自身的细胞从病毒中合成某些蛋白质，来引发免疫反应。mRNA疫苗也不需要繁杂的菌株筛选过程，只要涉及mRNA序列、合成、脂质体包裹简单几步，几周之内就能完成少量生产。而且，生产工艺相对简单。

但是，真的就这么简单吗？《Nature》表示，加速临床将涉及一些风险，具体的解释和相关报道如下：

尽管“首次人体试验”如此神速地开始了，但关于人体免疫系统如何抵抗病毒，以及如何用疫苗安全地触发类似免疫反应的关键问题仍然没有答案。答案可能很快会从对患者和动物模型的研究中得出。但一些研究人员表示，即使缺乏信息，也不应该阻止对人体进行安全试验。另一些研究人员则担心，如果加速临床的候选疫苗被证明是无效的，或者更糟的是，它不具备安全性，这可能会让研究人员重回原点，最终延误有效疫苗的研发和大规模推广。

以下是科学家们回答研制新冠疫苗中的一些关键问题。

会增强人体免疫力吗？

疫苗有助于人体在不接触病原体的情况下对感染产生免疫反应。对其他冠状病毒的研究，如导致一些常见感冒的四种冠状病毒，使大多数研究人员认为，从新冠病毒感染中康复的人将在一段时间内免受再次感染。但华盛顿大学的病毒免疫学家Michael Diamond说：“这一假设需要有证据支持。我们对这种病毒的免疫力知之甚少。”

3月14日，发布在预印本网站bioRxiv上的一篇论文中，来自中国医学科学院北京协和医院的研究团队研究了两只从新冠病毒感染中康复的恒河猴。病毒仅对动物造成了轻度疾病。当研究人员在恒河猴第一次接触病毒四周后再次接触病毒时，它们似乎没有再次感染。

Diamond说：“研究人员将寻找人类同样反应的证据，例如通过研究可能多次接触病毒的人。”

如果人类真的产生了免疫力，它能持续多久？

这是另一个巨大的未知。爱荷华大学的冠状病毒学家Stanley Perlman说：“对于引起普通感冒的冠状病毒来说，免疫力是短暂的。即使是对这些病毒有高水平抗体的人，也可能会受到感染。”

对于引发流行病的另外两种冠状病毒，即导致SARS和MERS的冠状病毒，这些证据更为模糊。

Perlman说，他的研究团队发现，当MERS患者康复后，他们体内的抗体会急剧下降。他们目前已经收集了一些数据，但还没有发表，这些数据显示SARS抗体在感染15年后仍然存在于体内（中山大学的类似研究见文末相关阅读）。但目前还不清楚这种免疫反应是否足以防止再次感染。Perlman补充说：“我们没有长期免疫良好的证据，也没有来自SARS和MERS可用的数据。”

疫苗开发人员应该寻找什么样的免疫反应？

本周开始的第一阶段试验的重点是由马萨诸塞州剑桥市的Moderna公司开发的疫苗的安全性。但研究人员也将密切关注疫苗所引起免疫反应的性质。

Moderna研发的疫苗由RNA分子组成。与许多正在研制中的其他新冠疫苗一样，它的设计目的是训练免疫系统产生抗体，识别并阻止病毒用来进入人体细胞的刺突蛋白（S蛋白）。

Diamond说：“我认为这是合理的，但我们将了解到，也许对抗体的反应并不是全部。一个成功的新冠疫苗可能需要刺激人体产生抗体来阻断其他病毒蛋白，或者刺激产生T细胞识别并杀死被感染的细胞。”

我们如何知道疫苗有效？

通常，疫苗在动物中通过安全性和有效性测试后再进入人体试验。与Moderna的疫苗同时进行的，还有宾夕法尼亚州普利茅斯市Inovio制药公司开发的另一种疫苗正在动物中进行试验，Inovio计划在4月份开始第一次人体试验。

美国国立卫生研究院（NIH）疫苗研究中心的副主Barney Graham说：“在这种非紧急情况下，很多事情都是并行进行的。”

3月2日发表在预印本网站Research Square的一篇研究中，研究人员报告称，他们向小鼠和豚鼠接种了Inovio公司的疫苗——一种携带制造S蛋白指令的DNA分子。他们发现这些动物产生了针对该病毒的抗体和T细胞。

研究负责人Inovio临床前研究与开发高级副总裁Kate Broderick说，她的团队现在已经给猴子接种了这种疫苗，并将很快开始研究接种疫苗的动物是否能感染病毒。

Graham说：“Moderna的疫苗也在进行类似的‘挑战’研究。”他补充道：“如果没有来自动物的数据，大规模且昂贵的疫苗能否预防人感染的试验就无法进行。”

Diamond预计，随着研究人员从人体和动物研究中了解到更多有关感染的信息，他们将能更好地了解哪些疫苗可能最有效。他说：“这可能不是最有效的方法，但这可能是生产疫苗最快的方法。”

安全吗？

因为疫苗是给大量健康人接种的，所以其安全标准通常比给已患病的人使用药物的安全标准更高。对于新冠病毒疫苗，研究人员的主要安全担忧是避免一种称为疾病强化的现象，在这种现象中，接种疫苗的人比从未接种过疫苗的人会患上一种更严重的疾病。在2004年报道的一项实验性SARS疫苗的研究中，接种过疫苗的雪貂在感染病毒后，肝脏出现了破坏性的炎症。

美国贝勒医学院的疫苗科学家Peter Hotez认为，在将试验转化到人体之前，应该首先在动物中进行测试，以排除疾病强化的可能性。但他表示，他理解迅速将新冠疫苗推向人体试验的理由。他补充道：“由于疫苗可能会加剧疾病，我不确定这是否是你想要的疫苗。”

Graham说，在试验Moderna的疫苗时，只有在人体和动物研究证实疫苗是安全的情况下，NIH才会转向更大规模的人体研究。他说：“疾病增强的风险很低，但不能迅速得到疫苗的风险更高。因此，我们可以为下一个冬季做好准备，至少现在可以进行试验。”

但即使临床试验成功，也可能还有其他问题...

原始出处：
Ewen Callaway.Coronavirus vaccines: five key questions as trials begin. Nature. 18 MARCH 2020