Nature：新药靶点！调节体温的蛋白质
2018-09-25 佚名 生物通
Van Andel研究所（VARI）的科学家在《Nature》发文，首次揭示了调节核心体温、介导免疫应答以及细胞凋亡、细胞程序化死亡，遍布全身的一种蛋白质的原子级结构。
Van Andel研究所（VARI）的科学家在《Nature》发文，首次揭示了调节核心体温、介导免疫应答以及细胞凋亡、细胞程序化死亡，遍布全身的一种蛋白质的原子级结构。
这种名为TRPM2的蛋白质可能是治疗由化学失衡导致的氧化应激相关神经疾病（阿尔兹海默症和双相情感障碍等）的有希望的药物靶点。
“TRPM2对身体健康来说绝对是必要且关键的，可惜直到今天我们仍缺乏对其结构和作用机制的重要见解，”VARI助理教授Juan Du博士说，他是本文的共同通讯作者。“我们希望，这些发现将为设计更好的迫切所需的神经系统疾病药物指路。”
TRPM2的原子级图像描绘了一个钟状结构，在钟的肩膀上有一个跨膜结构域，在钟口处有一个扩展的NUDT9-H结构域。此外，这项研究还指出了一个与氧化应激和代谢有关的信号分子ADPR的药物结合新位点，这项发现推翻了此前认定的TRPM2与ADPR在NUDT9-H结构域结合的观点。确切的药物靶点为设计体温相关疾病治疗药物、预防神经退行性疾病过程中神经元死亡提供了有价值的细节。
“虽然我们已知TRPM2是许多重要生命进程的组成部分以及潜在药物靶点，但我们并不确定它到底长什么样子或者它是如何工作的，”VARI助理教授、文章共同通讯作者Wei Lü博士说。“今天的发现改变了这一切，并有助更全面地理解这一极其重要的分子。”
TRPM2隶属于TRP超家族，这组蛋白介导着诸如疼痛、压力、视觉、温度和味觉等感官刺激，它们被广泛地称为离子通道蛋白，嵌套在细胞膜内，担任进入和离开细胞的化学信号的守门人。组成TRPM超家族的8种蛋白是这个较广泛群体的一部分。
TRPM2是第四个在原子水平获得解析的TRPM蛋白，也是VARI解析的第二个TRPM蛋白。去年12月，Lü和Du曾揭示了TRPM4（调节脑供血）的结构，这是首个在原子分辨率下确定结构的TRPM蛋白。
VARI的成就基于先进的冷冻电镜配套设备（David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite），这套设备是如此强大，能可视化细微到人类毛发1/10000尺寸的分子。
原始出处：
Yihe Huang,et al.Architecture of the TRPM2 channel and its activation mechanism by ADP-ribose and calcium.Nature (2018)
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