Cytotherapy：瑞基奥仑赛注射液治疗中国R/R LBCL的2年随访结果

RELIANCE 研究一项开放标签、多中心、随机、1/2期注册临床试验，旨在评估瑞基奥仑赛注射液治疗R/R LBCL 患者的疗效和安全性。纳入年龄超过18岁、根据 Lugano 分类和2016年WHO标准有可测量和组织学证实的R/R LBCL，并且既往至少2线治疗失败，包括抗 CD20 单克隆抗体和以蒽环类药物为基础的方案。

如果有医学指征，允许在白细胞单采进行桥接化疗。3天清淋化疗方案包括氟达拉滨 25 mg/m²/天和环磷酰胺 250 mg/m²/天。LDC 后2-7天输注CAR-T细胞。本研究仅分析接受100 X 10⁶或150 X 10⁶ CAR-T细胞的患者。

基线特征

共68例患者进行了单采，59例患者接受了输注，剂量为100 X 10⁶或150 X 10⁶ CAR-T 细胞，其中1例接受了不合格产品。在59例中位年龄为56.0岁的患者中，27例接受了100 X 10⁶的剂量，32例接受了150 X 10⁶ CAR-T的剂量。26例 (44.2%) 患者接受了桥接化疗（表1）。

59例患者的中位随访时间为17.9个月。共有24例患者中止研究，35例患者完成了2年随访（图1）。患者脱落的最常见原因为死亡 (n=17)，主要是由于疾病进展 (n=11)。

疗效

1例患者接受了不合格产品，从疗效分析中排除（该患者达到了持久的CR），修正的意向治疗（mITT）集中共纳入58例患者。至研究结束时随访2年，31例患者达到CR、14例患者达到 PR 作为其最佳缓解（图2），ORR为77.59%，CR率为53.45%（表2）。18例 (31.0%) 患者仍处于CR。中位 DoR 为20.3个月（图3A），2年 DoR 率为40.3%（表2）。

根据研究者的评估，58.6% (34/58) 的患者在研究期间进展或死亡，mITT人群的中位 PFS 为7.0个月（表2，图3B）。中位 OS 未达到，1年和2年 OS 率分别为75.0%和69.3%（表2，图3C）。

接受100 X 10⁶ CAR-T细胞患者的最佳 ORR 和 CRR 分别为77.78%和59.26%，接受150 X 10⁶ CAR-T细胞患者的最佳 ORR 和 CRR 分别为77.42%和48.39%；中位 PFS 分别为8.8个月和5.5个月；2年 OS 率分别为84.9%和55.6%。与未接受桥接化疗的患者 (n=32) 相比，接受桥接化疗的患者 (n=26) 最佳ORR (61.54% vs 90.63%) 和CR率(50.00% vs 56.25%) 数值均较低。

达到3个月 CR 和3个月 PR 的患者的中位 PFS 分别为未达到和7.5个月，3个月CR、3个月 PR 和3个月无缓解患者的2年 OS 率分别为88.5%、76.2%和41.9%。最佳缓解方面，达到 CR 和 PR 的患者的中位 PFS 分别为未达到和4.2个月 (95%CI，2.537.03)，达到CR、PR和无缓解的患者2年 OS 率分别为87.1%、59.3%和30.8%。

安全性

安全性分析集的所有患者均发生TEAE，其中44例 (74.6%) 患者发生3级TEAE。12例 (20.3%) 患者报告了SAE。54例 (91.5%) 患者发生了瑞基奥仑赛注射液相关TEAE，最常见的瑞基奥仑赛注射液相关TEAE为发热 (n=35，59.3%)，其次为中性粒细胞减少 (n=34，57.6%)、白细胞减少(n=34，57.6%)、低丙球蛋白血 (n=31，52.2%) 和CRS (n=28，47.5%)。33例 (55.9%) 患者报告了3级瑞基奥仑赛注射液相关TEAE，最常见的是中性粒细胞减少(n=24，40.7%)（表3）。血细胞减少的中位持续时间为15天。共11例患者需要输血，均为血细胞减少，其中6例为高铁蛋白血症。

90天后 AE 和 SAE 的发生率分别为52.5% (n=31) 和6.8% (n=4)。90天后瑞基奥仑赛注射液相关 AE 的发生率为49.2% (n=29)，未发现与瑞基奥仑赛注射液治疗相关的新的安全性信号或死亡。CAR T 细胞输注后90天仅发生1例重度带状疱疹感染。

特别关注的不良事件，2级 CRS 和2级 NT 的发生率分别为11.9% (n=7) 和6.8% (n=4)。2、3和4级 CRS 分别为4例、2例和1例，2和3级 NT 分别为2例和2例。1例最初归类为3级的NT（震颤）在根据方案重新评估后被研究者降级为2级。

与接受150 X 10⁶ CAR-T细胞的患者 (n=32) 相比，接受100 X 10⁶ CAR-T细胞的患者 (n=27) 的瑞基奥仑赛注射液相关AE (92.6% vs 90.6%) 和任何等级CRS (48.1% vs 46.9%) 的发生率相似，但SAE (14.8% vs 25.0%)、特别关注的AE (3.7% vs 25.0%)、3级CRS (0% vs 9.4%) 和任何级别NT (11.1% vs 28.1%) 的发生率较低。两个剂量组在90天后的长期安全性相似，包括任何级别TEAE（55.6%和50.0%）、复发相关AE（48.1%和50.0%）和SAE（7.4%和6.3%）。

RELIANCE 研究的更新数据中，中位随访时间约18个月，BOR和 CRR 分别为77.59%和53.45%，中位 PFS 为7个月，中位 DoR 为20.3个月，中位 OS 为未达到，1年和2年 OS 率分别为75.0%和69.3%。本研究的结果表明，在既往接受过多线治疗的R/R LBCL 患者中，瑞基奥仑赛注射液具有持久获益， 瑞基奥仑赛注射液相关TEAE中多数为轻度且无显著远期毒性。