JNNP：嗅觉损伤作为快速眼动睡眠行为障碍中帕金森病的早期标志：系统回顾和荟萃分析

快速眼动（REM）睡眠行为障碍（RBD）是一种嗜睡和运动障碍。RBD的特点是在REM睡眠期间失去正常的肌肉张力，并伴有做梦。RBD的临床意义包括从未被注意到的睡眠中断到严重的自我伤害行为和/或对床伴的伤害。RBD历来被归类为特发性或继发于神经退行性疾病，通常代表α-突触核蛋白病的前驱期。 RBD患者往往是男性，发病年龄通常在40-70岁之间。最近，通过视频多导睡眠图（PSG）研究估计，一般人群中RBD的患病率为1.06%。 RBD被认为是进行性神经退行性变的初始症状，最近对51项纵向研究的荟萃分析发现RBD患者5年后发生神经退行性疾病的比例为34%，10.5年后为82%，14年后为97%。因此，早期发现和诊断RBD对改善神经退行性疾病进程具有重要意义。嗅觉损伤与神经退行性疾病之间的关系已被越来越多的人认识到。帕金森病（PD）患者嗅觉损伤的高患病率，以及评估的低难度和低成本，使得嗅觉成为PD的一个有吸引力的生物标记物。此外，嗅觉功能也与帕金森病的其他非运动特征相关，并可能作为一个预测指标神经退行性疾病的认知能力下降。一些研究集中在RBD患者的嗅觉上，但对这种联系的系统性理解仍然缺乏。在这些研究中，不同的嗅觉评估工具、不一致的RBD诊断标准和较小的研究人群导致了不确定的结果。本文对现有研究进行了系统回顾和综合荟萃分析，以探讨嗅觉功能在RBD患者诊断和预后（转为PD的风险）中的意义，并评估影响嗅觉功能的调节因素。

两位研究人员（ZL和SZ）独立地对PubMed、科学网、Embase、PsycINFO和Scopus数据库中的相关文献进行了系统搜索。为这项荟萃分析设计了一个具体的数据提取表，包括：（1）被纳入个体的人口统计学数据；（2）个体的嗅觉结果；（3）疾病持续时间（年）和（4）相关临床量表（即UPDRS III和简易精神状态检查（MMSE））的个体得分。以嗅觉结果均值和抑郁自评量表（SDs）为因变量，以人口学资料、病程、嗅觉评估工具、诊断标准和测试量表评分为调节变量。进行meta分析，以获得RBD患者和PD患者嗅觉功能的定量评估。此外，我们对RBD患者的数据进行了元回归分析。所有统计分析均使用Stata V.12.0软件进行。在回顾了3104篇文章的标题和摘要之后，本文详细地检查了394篇文章的全文。最后，选择了32项符合标准的研究进行系统综述，其中28项进行荟萃分析。

所有选定的研究都有一个HC组。本文发现14项研究同时有RBD和PD患者，18项研究仅有RBD患者。然而，其中一项同时有RBD和PD患者的研究仅提供了RBD患者的嗅觉功能数据。将本研究中的嗅觉结果分为四类：气味识别（24项研究中评估）、阈值（9项研究中评估）、辨别（7项研究中评估）和整体嗅觉功能（9项研究中通过其他三项功能的总分评估）。共有32项研究涉及3342名参与者（1366名RBD患者、555名无RBD的PD患者、138名PD和RBD患者以及1283名HCs患者），纳入本文的系统评价。RBD患者的样本量为11-202，无RBD的PD患者的样本量为11-151，PD和RBD患者的样本量为8-42，HC患者的样本量为12-336。RBD患者的平均年龄为48.20～71.80岁，无RBD的PD患者的平均年龄为60.60～70.00岁，PD和RBD患者的平均年龄为68.80～70.70岁，HCs患者的平均年龄为48.20～71.00岁。在这些研究中进行了不同的嗅觉评估，以测试嗅觉功能。

在系统回顾和荟萃分析的分析中，本文只包括对RBD和/或PD患者有明确诊断标准的研究：19项研究使用国际睡眠障碍分类（ICSD）的诊断标准（包括ICSD、ICSD-2和ICSD-3），11项研究使用PSG进行RBD验证。一项研究使用睡眠医学原理与实践第四版（PPSM-4）的诊断标准，另一项研究使用PSG或PPSM或ICSD来演示RBD。所有参与研究的帕金森病患者均符合英国帕金森病学会脑库标准，但有一项研究使用了欧洲神经学会联合会推荐的帕金森病诊断标准。最终，由于缺乏用于定量分析的有用统计数据，将4项研究排除在系统综述之外，只剩下28项。其中，24项研究评估了气味识别（14项研究仅针对RBD患者，10项研究针对RBD患者和PD患者），9项研究评估了气味阈值（6项研究仅针对RBD患者，3项研究针对RBD患者和PD患者），7项研究评估了气味辨别（5项研究仅针对RBD患者，2项研究针对RBD患者和PD患者），9项研究评估了整体嗅觉功能（7项研究仅针对RBD患者，2项研究针对RBD患者和PD患者）。我们进行了单独的荟萃分析研究评估三个嗅觉领域和整体嗅觉功能如下所述。只有不到五项研究评估了PD患者的气味阈值、辨别力或整体嗅觉功能；因此，仅比较PD患者和RBD患者的气味识别并直接比较RBD患者和纳入研究的PD患者之间的嗅觉功能数据。

使用了9项研究的数据来比较312名RBD患者和271名对照组之间的气味阈值。总体而言，RBD患者的气味阈值容量比HCs显著降低。使用了七项研究的数据来比较265名RBD患者和213名HCs患者的气味辨别能力，表明RBD患者的气味辨别能力明显低于对照组HCs。四项研究比较了RBD患者与PD和RBD患者的嗅觉功能评分。只有两项研究比较了29名患者（RBD和PD）和61名患者（RBD）的气味识别得分。RBD患者的气味识别得分与RBD和PD患者相似，研究中的异质性较低。分析了7项研究的数据，比较了218名RBD患者和473名PD患者的气味识别得分，RBD患者的气味识别得分与PD患者相似。

总之，RBD患者存在严重的嗅觉损伤，包括嗅觉识别、阈值、辨别力和整体嗅觉功能的缺陷。这些缺陷与年龄、性别、病程或受教育年限无关，但与UPDRS III评分相关。具体来说，本文在RBD患者和PD患者中发现了类似的气味识别障碍（无论是否存在潜在RBD）。本文的发现提示嗅觉损伤可能是RBD的一个敏感和稳定的诊断生物标志物，并且它似乎有助于识别早期转化为PD的高风险iRBD患者。