新布尼亚病毒感染合并噬血细胞综合征1例

前言

发热伴血小板减少综合征（severefever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）病原体是一种新型布尼亚病毒，于2010年由我国首次分离。SFTSV于2019年被国际病毒分类委员会更名为Dabiebandavirus，隶属于Bunyavirales目、Phenuiviridae科、Bandavirus属。我国SFTS报告病例逐年增加，目前中国共有25个省份报道SFTS，报告病例主要分布在河南、山东、安徽、湖北、辽宁、浙江和江苏等7个省份，病例病死率维持较高水平。

病例主要通过被携带病毒的蜱叮咬而感染，也可通过密切接触病例血液或体液感染。2017年WHO将其与埃博拉、拉沙热等烈性传染病一起被列为需要优先关注的传染病[1]。掌握SFTS的流行特征及其危险因素，对于控制疾病的发生发展有重要意义。

案例经过

患者，女，77岁，农民，长期居住农村。发热3天，高达39.8℃，意识清楚，无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻，无肢体抽搐及意识丧失，否认蚊虫叮咬史，否认疫区及家禽接触史。于当地医院就诊，行相关检查后考虑发热待查，颅内感染待排。给予舒普深抗感染治疗效果欠佳，遂于2021年7月6日来大连医科大学附属第一医院神经内科就诊。

入院后查体：体温39.5℃，P80次/分，R16次/分，Bp106/80mmHg，意识清楚，语言流利，全身皮肤黏膜未见出血点及瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大。神经系统检查可见左侧Babinski征（+），颈强，余未见明显异常。

实验室检查：入院查新型冠状病毒核酸阴性，新型冠状病毒抗体阴性；

血常规WBC：2.27图片109/L，RBC：2.92图片1012/L，PLT：52图片109/L，HBG：87g/L；

尿常规：潜血（BLD）弱阳性，酮体（KET）1+，蛋白质（PRO）1+；

凝血像检查：部分凝血酶原时间（APTT）38.2s；纤维蛋白原降解产物（FDP）11.28mg/L，D-二聚体（D-dimer）5.14mg/L，

生化检查：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）67U/L；B型钠尿肽（BNP）113.53ng/L。肾功、电解质及心肌标志物、血脂未见明显异常。

血液感染性疾病筛查：乙型肝炎病毒核心抗体（+），流感病毒抗体筛查阴性。

影像学检查

头颅CT：右侧基底节区腔隙灶，脑白质病变，脑萎缩；

肺CT：双肺纹理增强紊乱；

上腹CT：脂肪肝，脾大，其内可见低密度灶，右肾结石，余未见明显异常。

既往糖尿病史9年，平素规律口服格列美脲，二甲双胍控制血糖，血糖控制尚可。入院后给予退热及美罗培南抗感染治疗。完善腰椎穿刺术。因三系减低，请血液科会诊，待除外血液系统疾病。行网织红细胞检测，溶血性贫血相关检查（抗人球蛋白实验，酸溶血实验及红细胞脆性实验）及骨髓穿刺术。

脑脊液检测：无色透明，压力170mmH2O，氯（CL）116mmol/L(120-132mmol/L)，蛋白定量（PROT）1.19g/L(0.12-0.60g/L)，白细胞计数25图片106/L，以淋巴细胞为主，涂片未查到病原体，脑脊液培养阴性。

网织红细胞检查未见异常，溶血性贫血相关检测均为阴性，

骨髓细胞学检查：骨髓增生活跃，粒红比：1.49/1，粒红两系可见病态改变，余未见异常，全片易见组织细胞，可见噬血细胞。骨髓提示：结合临床，噬血细胞综合征（HPS）？MDS待排？

血液科会诊后意见：本患者三系减低，凝血像异常，高热同时伴有肝功异常，需除外感染及其他原因导致的继发噬血细胞综合征。进行血培养，降钙素原检测，肥达氏+外斐氏反应，布鲁菌抗体检测，EB病毒、巨细胞病毒及抗核抗体谱相关检测，结果回报均为阴性，同时送检新型布尼亚病毒相关检查（疾控中心检测）。

7月9日患者一般状态差，精神萎靡，持续发热，嗜睡。辅助检查结果：WBC：0.66图片109/L，RBC：2.83图片1012/L，PLT：36图片109/L，HBG：83g/L；APTT：54.8s；FDP：82mg/L，D-dimer：28.2mg/L，AST：348U/L，ALT：82U/L，给予抗感染（美罗培南），抗病毒（利巴韦林），保肝，血浆置换等治疗，同时输注免疫球蛋白，地塞米松联合治疗HLH。疾控中心回报新型布尼亚病毒核酸检测阳性，确诊发热伴血小板减少综合征。家属转至传染病医院进行隔离诊疗。

注：1、2、3瑞氏染色可见噬血细胞现象(×100)；4、5瑞氏染色可见红系/粒系病态改变（幼红细胞核出芽、畸形核，幼稚粒细胞巨幼样变）。

表1 检测指标变化

案例分析

临床案例分析

针对噬血细胞综合征来探究病因，是本病诊断的要点。

本病例以神经系统症状为首发症状，入院早期患者高热，病理征阳性，颈强，就诊于神经内科。血常规检查显示全血细胞减少，网织红细胞检查及溶血性贫血的相关检查未见异常，同时骨髓细胞学检查提示可见噬血组织细胞。该患者急性发热，肝功异常，脾大，全血细胞减少症，纤维蛋白原<1.5g/L，血清铁蛋白≥500μg/L，骨髓中可见噬血细胞，不排除继发性噬血细胞综合征的可能。

临床上继发性噬血细胞综合征常与许多潜在的基础疾病相关，如自身免疫性疾病，感染，恶性肿瘤及血液系统疾病等，该患者起病急，首先应排除感染所致的继发噬血细胞综合征，同时进行抗核抗体谱检测以除外自身免疫性疾病导致的噬血细胞综合征。进行血培养，降钙素原检测，肥达氏+外斐氏反应，布鲁菌抗体检测，EB病毒、巨细胞病毒及抗核抗体谱相关检测，结果回报均为阴性，排除常规病毒细菌感染可能。患者农民，就诊时正值夏季，应同时进行新型布尼亚病毒检查（疾控中心检查），结果回报阳性，最终诊断发热伴血小板减少综合征。治疗包括抗感染，抗病毒（利巴韦林），降低颅内压，保护肝脏治疗，血浆置换等治疗。同时给予地塞米松20mg/d和静脉注射免疫球蛋白（IVIg）500mg/kg治疗HLH。发热伴血小板减少综合征为急性传染性疾病，后该患者转移至定点医院隔离治疗。

检验案例分析

如何帮助临床诊断和治疗新型布尼亚病毒导致的噬血细胞综合征？

噬血细胞综合征（HLH）是一种进展迅速，随时可能危及生命的疾病，故及时发现HLH疑似病例，早期诊断非常重要，目前临床上对于出现持续性发热、全血细胞减少和肝脾肿大“三联征”的患者，应该警惕出现HLH的可能，并进一步完善HLH-2004相关指标的检查，已明确诊断。对于继发性HLH，病情危重患者，除了积极进行脏器支持治疗，对症治疗外，尽早寻求病因，祛除病因对于治疗和控制HLH复发有重要意义。

知识拓展

1.发热伴血小板减少综合征

“发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒”（Severefever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus，SFTSV）是2010年由中国首次分离并命名的病毒，简称新型布尼亚病毒。它是由蜱虫叮咬而引发的人畜共患的传染性疾病，本病起病急，病情重，病死率高（达12%-30%）[2-3]。其主要临床表现为：高热，血小板和（或）白细胞进行性减少，胃肠道反应，肝肾功能受损及多器官功能衰竭等，临床症状缺乏特异性。本病常见于中老年人，有研究报道接触SFTS患者的血液或体液也可能导致感染[4]。

2.噬血细胞综合征(HLH)

HLH是一组以CD8+T淋巴细胞和巨噬细胞在骨髓和淋巴组织增生、聚集及巨噬细胞吞噬血细胞为主要病理学特征的免疫异常性疾病，特点为细胞免疫功能下降以及无效的过度炎症反应[5]。根据病因可分为原发性和继发性2种。按照HLH-2004的诊断标准[6-7]，符合以下两条中任意一条即可诊断（1）分子诊断：在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、unc13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。（2）符合以下8条指标中的5条：①发热：体温>38.5°C，持续>7d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差；纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；⑥血清铁蛋白≥500μg/L；⑦NK细胞活性降低或缺如；⑧sCD25升高。

本病例以神经系统症状为首发症状，入院早期患者病理征阳性，颈强，脑脊液检测：氯轻度降低，蛋白升高；后期出现嗜睡，提示有SFTS脑病的可能。Fujikawa[8]和Hong[9]等报道的5例SFTS伴HLH的患者中，均伴有神经系统症状。梁雪松团队[10]对1例SFTSV感染的危重患者的报道显示，该患者突发阵挛发作1分钟，伴昏睡症状，头部CT未见异常，行脑脊液宏基因组二代测序检测发现52条SFTSV特异性序列。因此对于伴有中枢神经系统症状的发热伴血小板减少综合征患者，应进行脑脊液相关病毒学检测以明确诊断。这类患者疾病进展快，病情重，应予以重视。

3、治疗方面

因HLH的病情危重，治疗上需要积极进行对症及脏器支持治疗。其次，需尽快控制危及生命的炎症状态，控制病情进展。再者，从根本上祛除HLH的病因或诱发因素以预防复发[11]。目前广泛应用的标准治疗方案为HLH-1994方案及HLH-2004方案，即采用依托泊苷（etoposide，VP-16）、地塞米松联合或不联合环孢素A治疗活动期HLH。，对于病情危急或恶化的非风湿病相关的HLH患者，需尽快开始应用８周的HLH-94方案治疗[12]，由于青少年和成人对依托泊苷的需求和耐受性相对较低，故而HLH中国专家共识推荐对依托泊苷进行年龄相关的剂量调整[6]。

案例总结

重度发热伴血小板减少综合征（SFTS）是由SFTSV引起的一种新型传染性人畜共患疾病。噬血细胞性淋巴组织细胞增多症-HLH是一种与过度免疫激活相关的危及生命的综合征。细胞因子风暴常见于SFTS和HLH，导致疾病进展迅速，预后不良。因此调节细胞因子风暴在本病的治疗过程至关重要。免疫抑制治疗，如类固醇脉冲治疗和血浆置换术，可能有效降低血清细胞因子水平。目前针对SFTS没有有效的治疗方法和治疗策略，因此早期发现，早期诊断，早期积极治疗对改善预后非常重要。

专家点评

李士军 大连医科大学附属第一医院检验科主任

发热伴血小板减少综合征（Severefever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus，SFTSV）是2010年新发现的传染性疾病，新型布尼亚病毒为其致病病原体。其发病机制目前仍然不清，但其临床表现多样，缺乏特异性，容易误导临床医生，延误病情。本病例就是一例以神经系统症状为首发症状的SFTS，并伴有噬血细胞综合征，患者起病急，进展快，病情重。早诊断，早干预，尤其是针对噬血细胞综合征的早期治疗，对于改善患者预后非常重要。因此，对于新型布尼亚病毒流行区域出现不明原因的全血细胞减少，肝肾功能异常的患者，应注意筛查新型布尼亚病毒，同时重症患者要完善2004-HLH诊断要求中的相关检测项目，以明确诊断，为患者治疗赢得宝贵时间。

【参考文献】

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