Genomics & Informatics：罕见病基因组学与精准医学

罕见病尽管发病率低，但总体上影响了全球数以百万计的人口。基因组技术和大数据分析彻底改变了对这些疾病的诊断和理解。

国外学者总结了基因组学在罕见病研究中的作用、大型联盟计划的影响、广泛数据分析的进步、人工智能（AI）和机器学习（ML）的整合以及精准医疗的治疗意义。此外，还讨论了数据共享的挑战和隐私问题，强调需要协作努力和安全的数据实践来推动罕见病的研究。

在美国，如果一种疾病影响少于20万人，则被认为是罕见病；而在欧洲，如果一种疾病影响少于每2000人中的一人，则被分类为罕见病。据估计，超过10000种不同的稀有和遗传性疾病共同影响着约4亿人。大约80%的罕见病是由遗传原因引起的，这突显了基因检测对于准确诊断的重要性。了解其遗传相互作用促进了靶向治疗如基因疗法、基因编辑和个人化医疗的发展。

1.基因组技术在罕见病诊断中的进步

历史上，罕见病的诊断极具挑战性。20世纪后期，Sanger测序是主要的测序技术，持续使用了约25年。然而，它一次只能分析一个基因，使得涉及遗传异质性或临床表现不明确的病例诊断既耗时又昂贵。大约十年前，下一代测序（NGS）的出现革新了诊断流程。短读测序（SRS）技术，如外显子组和全基因组测序，逐渐成为罕见病常规诊断程序的一部分。全外显子组测序（WES）应用于具有不寻常表型特征（如小脑发育不良、癫痫或全面发育迟缓）的疑似患者，使28.3%的患者得到了确诊。然而，由于罕见病复杂的遗传基础，基于NGS的方法在未确诊患者中的检出率仅为25-50%。

长读测序（LRS）作为一项有前途的工具，能够更准确地检测复杂遗传变异，例如短串联重复序列（STRs）、拷贝数变异（CNVs）和结构变异（SVs）。Oxford Nanopore Technologies的纳米孔测序和Pacific Biosciences（PacBio）的单分子实时（SMRT）测序两种主要的LRS技术已崭露头角。这些技术在检测复杂遗传变异方面提供了优势，但在方法和输出特性上有所不同。

1.2大型联盟的合作努力

为了应对罕见病研究中的挑战，许多大型联盟应运而生。例如，国际罕见病研究联盟（IRDiRC）的任务组（TFs）解决了诸如缩短诊断过程等可操作的主题。Matchmaker Exchange（MME）任务组设计了一个联邦平台，通过匹配具有相似表型的患者来加速罕见病基因的发现。Care4Rare Canada通过应用MME，从未确诊患者中识别出了六种新的候选基因，包括Armfield X连锁智力障碍综合征、神经发育障碍、多发性神经病和ZNFX1缺乏症。

1.3大数据在罕见病基因组学中的应用

大型联盟的建立积累了大量被称为“大数据”的数据，强调了实施基于大数据分析管道的必要性。处理大数据带来了存储限制、计算能力要求和数据安全问题等阻碍。云平台提供了一种可扩展的解决方案，使研究人员能够高效地存储和分析大型数据集。云平台促进了不受地理限制的数据共享和协作。

1.4人工智能（AI）和机器学习（ML）在罕见病分析中的应用

罕见病患者常常面临诊断延迟和误诊的问题，且90%以上的罕见病缺乏有效治疗。AI和ML技术通过辅助分析大量的基因组和临床数据来识别疾病模式、预测治疗结果和发展个性化疗法，从而提高诊断准确性并推进药物开发。在变异调用阶段，深度学习模型如DeepVariant和Clairvoyante将测序数据转换成图像格式，并使用卷积神经网络（CNNs）解释DNA对齐作为视觉模式以检测遗传变异。这些工具允许研究人员更准确地识别遗传变异。

1.5扩展基因组研究：韩国生物大数据库的视角

尽管东亚人占全球人口的约22%，但在遗传研究中代表性不足，经常缺少对照数据库。为了纠正这一不平衡，促进创建全面的韩国对照数据库和分析韩国参考基因组。现有的韩国数据库包括KoVariome、KRGDB、KOVA 2、KRG、KGDP、Korea4K和国家生物库韩国项目。

1.6鉴定和表征致病变异体的策略

获取数据、鉴定和表征遗传变异体，随后进行临床应用的过程涉及多个步骤。虽然单核苷酸变异和小插入/删除变异调用已经随着GATK、DRAGEN和DeepVariant等变异调用工具的发展而变得稳健，但解读变异体的致病性和其与特定表型的相关性仍然是基因组解读中的重大挑战。注释数据库如ANNOVAR、Variant Effect Predictor（VEP）和SnpEff公开可用，但数据量庞大和临床意义的变化使得解读过程复杂化。

1.7治疗创新和精准医学方法

罕见病的治疗和精准医学越来越依赖于高级基因组技术，如WES和WGS。这些工具可以识别致病变异体，从而使治疗策略更加个性化。基因疗法如CRISPR-Cas9和反义寡核苷酸（ASOs）处于这一领域的前沿。蛋白靶向疗法如CFTR调节剂用于囊性纤维化，直接改善缺陷蛋白质的功能。再生医学的新进展，包括干细胞疗法和诱导多能干细胞（iPSCs），也为修复受损组织提供了有希望的方向。这些创新策略提高了患者预后，展示了罕见病管理中精准医学的潜力。

1.8数据共享和隐私问题

研究者之间的数据共享对于推进罕见病研究至关重要，因为它增加了诊断收效并揭示潜在的疾病机制。然而，数据隐私仍然是一个关键挑战，特别是在基因组和临床数据方面。数据滥用可能侵犯个人及其生物学亲属的隐私。个体患者可以通过独特的遗传标记如罕见的单核苷酸变异（SNVs）在其基因组中被唯一识别。为解决这一隐私问题，制定了《2008年遗传信息非歧视法》（GINA）和《通用数据保护条例》（GDPR）等框架，确保数据安全。尽管做出了这些努力，法律保护仍然不一致，尤其是在美国，联邦法律如HIPAA提供的保护有限，特别是当数据被匿名化后，因为这种匿名化数据可以通过多种技术重新识别。

罕见病研究领域已经取得了显著进展，这得益于基因组测序、大数据分析和AI的技术创新。长读测序技术、云计算平台和AI/ML驱动工具大大增强了检测复杂遗传变异并解释其临床意义的能力。大规模合作努力和综合基因组数据库的建立扩展了对罕见病的知识。尽管取得了显著进展，挑战依然存在。变体解释的复杂性要求先进的预测工具和自动化系统进行优先排序。此外，虽然共享数据对于进一步研究至关重要，但它也带来了必须通过强有力的法律框架和先进的隐私保护技术解决的隐私问题。

多组学数据的整合、AI模型的改进和多样化人群数据库的扩展将是推进罕见病诊断和治疗的关键。精准医学的出现，主要是通过基因和蛋白靶向疗法，凸显了其在罕见病管理中的潜力。随着该领域继续平衡协作数据共享与严格的隐私保护，预计将在理解和治疗罕见病方面取得重大进展，最终提升数百万受影响个体的生活质量。

参考文献：

Juhyeon, Hong,Dajun, Lee,Ayoung, Hwang et al. Rare disease genomics and precision medicine.[J] .Genomics Inform, 2024, 22: 0.