Nat Rev Cancer：脱去oncometabolite的面具

近日，国际著名杂志Nature Reviews Cancer在线刊登了一篇评论文章“Metabolism: Unmasking an oncometabolite，”。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）与IDH2在一个神经胶质瘤和白血病子集中发生了突变。这些酶的突变赋予它们以新的功能：2-羟戊二酸（2HG）的产生代替α-酮戊二酸（α-KG）。新的数据表明，2HG通过对DNA、组蛋白甲基化、缺氧诱导因子1α（HIF1α）和HIF2α的作用改变了基因的转录。

具有IDH突变的神经胶质瘤具有一个CpG岛状甲基化表型（CIMP），为了确定这些情况是否联系在一起，Timothy Chan和同事在表达野生型IDH1或突变IDH1的同基因星形胶质细胞中比较了DNA的甲基化模式。突变IDH1的表达导致了DNA甲基化的变化：主要甲基化加上一些低甲基化的区域。表达突变IDH1的星形胶质细胞中的甲基化的变化反映了CIMP-阳性神经胶质瘤中的甲基化模式。在较低级别神经胶质瘤（LGGs）中的基因集富集分析在表达突变IDH1的星形胶质细胞和具有CIMP的神经胶质瘤之间受影响的基因中识别出一种重要的调和关系。此外，由在表达突变IDH1的细胞中被下调的17个基因构成的一个基因表达信号能够将一个LGGs的独立集分类为CIMP阳性或阴性，表明IDH突变与CIMP关系非常紧密。染色质免疫沉淀反应试验表明，在表达突变IDH1的细胞中甲基化的基因与H3K9和H3K27组蛋白甲基化中的改变有关，表明组蛋白标记中的改变可能有助于DNA甲基化。这些作者还发现，表达突变IDH1的星形胶质细胞发育出一个与DNA甲基化相呼应的像干细胞一样的表型，表明突变IDH1可能防止了分化。

Craig Thompson和同事在一篇论文中报告了一种对分化的抑制。基因表达和基因本体论分析表明，相对于没有突变的对照组，星形胶质细胞和胶质细胞分化基因在IDH突变的细胞中被高度区别地表达。2HG的功能类似于α-KG的依赖Jumonji - C组蛋白去甲基化酶（JHDMs）的一个竞争性抑制剂。IDH1或IDH2突变体在293T细胞中的表达导致了组蛋白甲基化水平的增长，特别是在抑制组蛋白标记H3K9me3和H3K27me3中。此外，小鼠3T3-L1细胞分化为脂肪细胞被突变体IDH2的表达，或2HG的一种细胞渗透形式的存在所抑制。这些作者同时强调，JMJD2C——一种H3K9-特定JHDM——的水平在分化的3T3-L1细胞中被增加。一项体外组蛋白脱甲基试验证明，在α-KG存在的前提下，JMJD2C能够移除H3K9me3和H3K9me2的标记，并且这种反应被2HG竞争性地抑制。对抗JMJD2C的小干涉RNA也抑制了脂肪细胞的分化，表明从组蛋白去除H3K9甲基化标记是分化所必须的。突变体IDH1在永生的正常人体星形胶质细胞中的表达增强了来自通道12的H3K9甲基化标记，同时突变体IDH1 R132H在主要小鼠神经球培养基中的表达阻止了它们的分化。

除了DNA和组蛋白甲基化的变化之外，William Kaelin和同事还发现与被抑制的2HG的S-对映体不同，R-对映体——这是由突变体IDH1和IDH2生产的形式——可以促进HIFα脯氨酰4-羟化酶（EGLN1、EGLN2和一个程度较轻，EGLN3）的活性。(R)-2HG并没有激活其他α-KG-依赖酶，包括JMJD2D和TET1及TET2甲基胞嘧啶羟化酶，所有这些都被(S)-2HG和 (R)-2HG所抑制。更多的调查揭示，(R)-2HG的功能类似于在HIF1α的脯氨酰羟基化中的针对EGLN1的一个联合基质。于此相符合的是，HIF1α和HIF2α的稳定性在中间通道（9-15）人体星形胶质细胞表达突变体IDH1中被减少了，并且一个迟钝的HIF1α对缺氧的响应在源自两个具有IDH1 R132H突变体的少突神经胶质细胞的细胞系，以及在R132H被内生IDH1位点所表达的突变体同基因的HCT116结肠直肠癌细胞系中很明显。此外，HIF1α利用短发卡RNA在永生人体星形胶质细胞的下调增强了它们在软琼脂中的生长，并且一种类似的效应被发现于当EGLN1被过度在这些细胞中表达时。相反地，在表达突变体IDH1的晚期通道细胞中敲掉EGLN1能够抑制增殖。来自《癌症基因组图谱》的基因表达数据也表明，具有IDH突变的原神经瘤已经减少了HIF-响应基因的表达水平。这些作者断言，(R)-2HG的积聚通过与减少HIF表达有关的一种机制促进了转化。（生物谷Bioon.com）

doi:10.1038/nrc3248
PMC:
PMID:

Metabolism: Unmasking an oncometabolite

Nicola McCarthy

Isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) and IDH2 are mutated in a subset of gliomas and leukaemias. Mutation of these enzymes endows them with a new function: the generation of 2-hydroxyglutarate (2HG) instead of α-ketoglutarate (α-KG).