Clin Cancer Res:BET蛋白抑制剂Molibresib在血液恶性肿瘤中的活性和安全性
2022-11-11 MedSci原创 MedSci原创
虽然在血液恶性肿瘤患者中观察到了Molibresib的抗肿瘤活性,但其应用受到胃肠道和血小板减少毒性的限制
Bromodomains (BRD) 是位于染色质相关蛋白中的保守模块,通过识别乙酰化组蛋白,作为表观遗传读本调节染色质模板化过程。含有BRD的蛋白质调节许多控制生长、细胞周期进展和分化的基因的转录。BRD和BET家族蛋白作为各种癌症的潜在治疗靶点引起了人们的广泛兴趣。
Molibresib是BET蛋白家族的选择性小分子抑制剂。一项开放标签、两部分的I/II期研究评估了Molibresib单药治疗血液恶性肿瘤的疗效和安全性。
第一部分研究(剂量递增)旨在明确Molibresib用于急性髓系白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)或多发性淋巴瘤的推荐的2期剂量(RP2D)。第二部分研究(剂量扩展)评估了采用推荐的2期剂量的Molibresib治疗复发性/难治性骨髓增生异常综合征(MDS)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的疗效和安全性。第一部分的主要终点是安全性和第二部分的客观缓解率(ORR)。
部分不良反应的发生情况
共招募了111位患者(第一部分 87位,第二部分 24位)。MDS的推荐2期剂量是75 mg(1次/日),CTCL的推荐2期剂量是60 mg(CTCL)。最常见的3级+不良反应(AE)有血小板减少症(37%)、贫血(15%)和发热性中性粒细胞减少(15%)。
受试患者的临床缓解情况
6位患者获得了完全缓解(3例在第一部分[2例AML、1例NHL],3例在第二部分[MDS]),7位患者获得了部分缓解(6例在第一部分[4例AML、2例NHL],1例在第二部分[MDS])。第一部分、第二部分和总研究人群患者的客观缓解率分别是10%、25%和13%。
总体上,虽然在血液恶性肿瘤患者中观察到了Molibresib的抗肿瘤活性,但其应用受到胃肠道和血小板减少毒性的限制。
原始出处:
Mark A. Dawson, Gautam Borthakur, Brian Huntly, et al. A phase I/II open-label study of molibresib for the treatment of relapsed/refractory hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2022; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-1284
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