他用十五年的人生，让癌症免疫疗法走出了“死亡之谷”

基础研究走向成型产品的道路上可能存在着严重的瓶颈。这一被称为“死亡之谷”的瓶颈期会导致很多出色的基础研究成果无法转变成影响人们生活的实用产品。为了走出“死亡之谷”，研究者往往需要付出的巨大努力和坚持，体会常人很少有过的艰辛。而詹姆斯·艾利森(James Allison)博士就是这样一位勇士。

▲詹姆斯·艾利森博士让免疫疗法走出了“死亡之谷”

年幼的詹姆斯是一个天生好奇的孩子。他时常摆弄医生父亲的仪器，并不时陪同他去病人家出诊。中学时，詹姆斯幸运地获得了去德克萨斯大学奥斯汀分校(University of Texas at Austin)进行暑期学习的机会，而实验室的研究经历一下子让他对科学着了迷。1973年，他获得了生物化学博士学位，并对免疫学产生了深深的兴趣

人体的免疫系统十分神奇和强大。当免疫系统识别出入侵到体内的外来的抗原时，它会召集T淋巴细胞来攻击和消灭入侵的抗原。 在几天之内，攻击外来抗原的T细胞就能从几十个变为成百上千个。这对消灭入侵的抗原非常有效。但倘若如果不能有效地对它们进行控制，我们的免疫系统就会攻击自身的细胞。

▲CD28与B7、CTLA-4能调控T细胞免疫活性

詹姆斯想要弄清免疫系统的调控，他的第一个重要成果是发现了CD28蛋白的结构和作用。CD28与B7受体的结合会激发免疫反应。如果把免疫系统比作一辆汽车，那么CD28和B7蛋白就好像汽车的点火开关和油门。在随后一个重要发现中，他证明了CTLA-4蛋白的功能是抑制免疫反应的启动，好比是汽车的刹车。

1994年，詹姆斯的同事Sarah Townsend 发现，通过B7蛋白激活免疫系统能够抑制肿瘤的生长。这个发现让詹姆斯意识到，人体免疫系统可能阻碍了机体抵抗癌症的能力。他认为，如果能够帮助人体校准对T-细胞的调控，那么就可能找到一条革命性的治疗癌症新途径。

在这个想法的引导下，艾利森通过实验取得了一个重大突破：他的研究团队发现给小鼠注射抑制CTLA-4功能的抗体后，小鼠体内的肿瘤迅速缩小了。而且，接受了治疗的小鼠对新植入的肿瘤细胞也产生了免疫力。这项重磅研究被发表在了1996年的《Science》杂志上。

▲截至今日，詹姆斯的这篇重磅论文已被引用近1500次

虽然詹姆斯的兴趣一直是基础研究，但他很快就意识到，需要将这个惊人的发现转变成有效的抗癌疗法，造福全球的癌症患者。于是，他开始在美国各地汇报他的发现，与多个公司的科学家和管理层会面，试图找到一家对他的发现感兴趣的公司。

然而，在随后的三年时间里，詹姆斯接触的所有公司都回答“不行”。在当时，已经有上百个临床试验试图用免疫途径来治疗癌症，但它们都失败了。因此众多生物公司的反应不足为奇 。

▲百时美施贵宝和它收购的Medarex让詹姆斯的研发梦想顺利成真

但詹姆斯并没有放弃努力。如果无法说服大型药企，那就先从小型公司起步。在1999年，位于普林斯顿的Medarex公司终于同意为他的设想投资。10年后，Mederex被百时美施贵宝（BMS）收购，这个项目也进一步得到了加速。

2010年，基于詹姆斯的设想开发出的新药Ipilimumab公布了3期临床结果。研究者们发现它能显着延长黑色素瘤患者的生命，并且疗效持久。2011年，Ipilimumab获得美国FDA批准上市，商品名为Yervoy。此时，距离詹姆斯最初的发现已经过去了15年。

▲经历了诸多坎坷，Yervoy终于在2011年顺利上市

正是由于詹姆斯在这15年内的不断呼吁和努力，全球癌症患者们迎来了Yervoy等免疫疗法新药，更迎来了一个正在蓬勃发展的癌症免疫疗法领域。世界各地的科学家们正在寻找其它调控免疫系统的开关，致力于充分挖掘人体免疫系统的潜力，治疗癌症。

“免疫学是癌症疗法的重要支柱之一，”詹姆斯说：“我们在MD安德森进行的研究要解决的问题就是，如何将不同的免疫疗法联合起来治疗癌症。我们现在确信我们能够治愈癌症！”

▲詹姆斯让免疫疗法新药走出了死亡之谷

这个世界上，总有一些人看得更远。CRISPR技术刚问世时，许多知名学术期刊的编辑并没有认识到它能够改变基因编辑。同样的，在CTLA-4抗体刚问世时，也没有人相信它能够治疗癌症。面对世人的不理解，正是像詹姆斯这样的先驱者不断坚持自己的想法，并为之付诸行动，人类的科学才能出现突破，普通人才能够享受到科学带来的福音。这，就是科学信念的力量。

参考资料：

[1] Sometimes Even A Breakthrough Discovery Is Not Enough， You Also Need The Strength To See It Through

[2] Translational research： Crossing the valley of death