“断崖式衰老”发生在这两个岁数！Nature子刊：衰老是非线性的，超2400亿数据分析出确切时间！

村上春树曾说过，我一直以为人是慢慢变老的，其实不是，人是一瞬间变老的。你是否也有过类似的感觉——在某一个瞬间，突然觉得自己老了。

事实上，这种感受并非“空穴来风”，身体在某个特定的时间点上发生量变到质变的情况，又被称为「断崖式衰老」。

衰老是一个复杂的、多因素的生理变化过程，与心血管疾病、糖尿病、神经变性和癌症等多种人类疾病密切相关。然而，随着年龄的增长，与衰老相关的疾病的发生率并不会成正比例增长；相反，在人的整个生命周期里，衰老相关疾病的风险会在某些特定时间点上加速。

举例来说，美国人群中，在40岁至59岁之间，心血管疾病（包括动脉粥样硬化、中风和心肌梗死）的发生率约为40%；但到了60-79岁，该发病率“断崖式”地跃升至75%；80岁及以上的心血管疾病发生率为86%。类似的情况也出现在帕金森和阿尔茨海默症等神经退行性疾病中，该疾病的发生率会在40岁和65岁左右出现明显的转折点。

那么，从整体健康的层面考虑，“断崖式衰老”的节点在什么时候呢？

近期，Nature子刊上的最新研究揭示了两大时间点——44岁和60岁！研究者发现，人类的衰老是个非线性的动态过程，在44岁和60岁这两个时期会出现严重的失调，跨过这两个岁数后，衰老相关疾病的患病率和死亡风险显著加快，即出现了“断崖式衰老”的现象。

doi: 10.1038/s43587-024-00692-2

想要了解衰老的内在机制、发现衰老相关疾病的潜在治疗靶点，很重要的是，需要弄清楚分子的变化（包括转录物、蛋白质、代谢物和细胞因子）。随着医学科技的进步，高通量的全息技术横空出世，使得“从系统水平上研究分子变化”成为可能，也有越来越多的研究采用该技术探究了衰老过程中发生的分子变化。

研究者纳入了108名参与者组成纵向人类队列，年龄在25-75岁之间，并对其进行了全面的深度多组学分析。基于该队列收集到的组学数据包括：转录组学、蛋白质组学、代谢组学、细胞因子、 临床实验室检测、脂质组学、粪便微生物组等等，探索了人类衰老过程中不同组学图谱发生的变化。最终共收集到135,239个生物特征，产生了2465亿个数据点。

首先，研究者采用两种传统方法（线性回归和spearman相关性）进行分析，发现：在人类衰老的过程中，仅有6.6%的分子和微生物呈线性变化，即绝大多数为非线性。也就是说，仅依靠线性回归来分析衰老相关的分子变化太过于局限了。

进一步对比不同年龄段与基线的失调分子之后发现，与基线相比，81.03%的分子在至少一个年龄阶段出现了变化，再一次证实了非线性效应。

人类衰老过程中的非线性效应

接着，研究者使用轨迹聚类方法，将具有相似时间模式的分子分组，找到了一个关键的时间点——60岁。

聚类表明，60岁左右发生了明显而广泛的分子变化。举例来说，60岁以后，与氧化应激有关的通路显著增加，同时与mRNA稳定和自噬相关的转录组学模块也发生了明显的变化。而上述两个过程都参与到细胞平衡的维持以及受损成分的清除之中，与衰老有着密切联系。

除了分子变化之外，疾病风险的临界点也常出现在60岁左右。比如：临床实验检测显示，血尿素氮随着年龄的增长而显著增加，暗示肾功能的非线性下降；此外，和血清/血浆葡萄糖的动态变化，也预示着2型糖尿病的患病率会随着年龄的增长而增加，这些生化指标和疾病风险的临界点大多出现在60岁。类似的情况也出现在不饱和脂肪酸的生物合成和咖啡因代谢过程中，即心血管健康相关途径同样会出现“断崖式改变”。

正如本研究的领衔教授Michael Snyder所述，“众所周知，60多岁会产生一系列的变化，与年龄相关的许多疾病都发生在这个年龄段，免疫系统的效力也会有所降低。”

聚类揭示了人类衰老过程中多组学剖析的非线性变化

为了能捕捉到特定时间点发生的实质性变化，全面地了解人类衰老期间多组学分析的变化，研究者采用了一种改进的DE-SWAN算法。

在衰老过程中，数千种分子表现出不断变化的模式，并形成了不同的波。在整个图形上，两个突出的“山脊”分别出现在40岁和60岁左右。

这也与先前对于蛋白质组学数据的研究结果一致。早在2019年，Nature Medicine上曾刊登过一项研究，基于人体内血浆蛋白组的欺负变化，提出三个出现“断崖式衰老”的年龄分别为34岁、60岁和78岁。

不过，研究者表示，纳入本研究的对象集中在25-75岁之间，所以无法观察到第三个峰值。当然，这也是本研究的一大局限性——无法检测超过该年龄范围的其他“拐点”。

衰老过程中分子和微生物的波

综上所述，该研究重申了衰老的非线性性质，而且还通过多层生物数据确认了衰老的具体模式、拐点和潜在波形，识别到40岁和60岁左右这两个“断崖式衰老”的时间点。

当然，不同时期会发生不同的分子和功能途径改变。具体来说，免疫调节和碳水化合物代谢在60岁左右的过渡期发生了显著的变化，而在40岁前后，心血管、脂质和酒精代谢明显改变。

所以，当你发现某瞬间自己“突然老了”，说不定正是身体给你发出信号，更应该警惕衰老相关疾病的出现风险增加！

参考资料：

[1]Shen X, Wang C, Zhou X, Zhou W, Hornburg D, Wu S, Snyder MP. Nonlinear dynamics of multi-omics profiles during human aging. Nat Aging. 2024 Aug 14. doi: 10.1038/s43587-024-00692-2. Epub ahead of print. PMID: 39143318.