福州大学杨黄浩教授/李婧影教授团队《AHM》:涂一涂，照一照，无创治疗皮肤黑色素瘤

相较于传统的给药途径（如口服或注射），透皮递送技术能够规避首过代谢效应、减少系统性毒性、提升患者的用药依从性，并显著增强药物在皮肤病变部位的富集效果，因此长期以来一直是药物递送研究领域的焦点。然而，皮肤中角质层的致密结构极大地限制了透皮递送系统（TDDS）的发展。研究指出，仅有少数分子量小于500 Da且油水分配系数介于1至2之间的分子能够实现皮肤渗透。为克服这一难题，基于纳米技术的透皮递送系统因其能够改善药物的物理化学性质、生物安全性和生物利用度，已被广泛应用于透皮制剂的开发，以提升药物在皮肤中的渗透能力。目前，纳米药物的透皮递送途径主要包括转细胞途径、细胞间途径和皮肤附属器途径。然而，纳米药物的物理化学性质，如尺寸、形状和表面电荷等，决定了其与皮肤的相互作用方式以及随后的皮肤渗透途径。因此，不同组成的纳米透皮体系与皮肤之间的相互作用需要进行独立研究，这对新型TDDS的有效设计和开发构成了显著的挑战。

2024年10月14日，福州大学杨黄浩教授、李婧影教授团队在《Advanced Healthcare Materials》期刊发表了题为“A Self-Assembled Transdermal Nanomedicines Incorporating Pendant Disulfides for Non-Invasive, Synergistic Treatment of Melanoma”的论文。该研究设计了一种自组装纳米药物透皮递送体系（Sup-TDDS），通过纳米药物表面的二硫基团与皮肤表面巯基之间的二硫交换作用，实现了化疗药物和光敏剂高效的透皮渗透，对皮下黑色素瘤仅需无创透皮联合治疗（图 1）。

图1. Sup-TDDS的制备、硫醇交换的透皮途径及联合抗黑色素瘤的机制示意图。

【文章要点】

在这项研究中，作者通过将带有二硫戊环的硫辛酸（LA）、化疗药物曲美替尼（Tra）和光敏剂二氢卟吩e6 （Ce6） 的DMSO储备液加入到水相中以制备Sup-TDDS，并通过TEM、DLS和元素分析等表征手段证明Sup-TDDS组装成功。同时，作者通过分子动力学模拟实验证明，LA、Tra和Ce6三种分子组装驱动力主要是疏水相互作用和氢键（图1）。

在本项研究中，Sup-TDDS是由含有二硫戊环的硫辛酸（LA）、化疗药物曲美替尼（Tra）以及光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）自组装形成的纳米颗粒，以实现皮肤黑色素瘤的化疗和光动力联合治疗的目的。研究者首先对Sup-TDDS在活体大鼠皮肤中的渗透能力进行了验证，并以不含硫辛酸的纳米颗粒（Tra/Ce6 NPs）作为对照组，旨在揭示硫辛酸在该透皮制剂中的作用。Sup-TDDS应用于大鼠皮肤表面后，展现出显著的透皮能力，其透皮深度超过500微米。相比之下，游离Ce6和Tra/Ce6 NPs几乎无法穿透皮肤。这些实验结果证实了Sup-TDDS具有卓越的透皮能力，并且LA在促进透皮过程中发挥了关键作用（图2a）。随后，研究者对Sup-TDDS的透皮机制进行了深入研究。使用硫醇交换抑制剂DTNB预处理大鼠皮肤后，Sup-TDDS的透皮作用显著减弱（图2b）。此外，研究者进一步探究了Sup-TDDS的透皮路径。组织免疫荧光实验结果显示，30-40%的Sup-TDDS显示出和Keratin 14共定位，表明有60-70%的纳米药物通过非皮肤附属器途径进行透皮渗透。同时，Sup-TDDS通过与毛囊处的巯基发生硫醇交换作用，实现了更深层次的皮肤渗透（图2c）。综上所述，这些实验结果表明Sup-TDDS主要通过硫醇交换介导的转细胞途径实现高效的透皮渗透，有望作为一种透皮制剂用于治疗皮肤疾病。

图2.Sup-TDDS在大鼠皮肤中的渗透及透皮机制

作者进一步将Sup-TDDS用于小鼠皮下黑色素瘤的透皮无创治疗。首先，作者考察了Sup-TDDS透皮制剂在皮下肿瘤组织中的富集效率。与尾静脉注射相比，Sup-TDDS的经皮给药方式实现了约4倍的药物积累量（图3），且该给药途径避免了肝脏的首过效应，显著提升了患者的耐受性，显示出潜在的生物安全性优势。

图3.Sup-TDDS涂抹或静脉注射后，在肿瘤中的分布。

基于Sup-TDDS在透皮和肿瘤积聚方面的显著优势，作者进一步探究了其在抗原位黑色素瘤方面的疗效。经过12小时Sup-TDDS处理后，对肿瘤部位施以660纳米波长激光照射，成功消除了80%的给药小鼠黑色素瘤，且小鼠存活时间超过50天（图4）。值得注意的是，未接受激光照射的Sup-TDDS组也展现出了一定的抗肿瘤效果，这表明所递送的Tra本身具有一定的化疗作用。但在停止给药后，肿瘤生长速度加快，小鼠存活时间降至30天以下。综上所述，这些结果证明了Sup-TDDS能够有效实现黑色素瘤的无创联合治疗。

图4. Sup-TDDS抗肿瘤效果

最后，作者对Sup-TDDS抗肿瘤机制进行了深入研究。如图5所示，Sup-TDDS能够诱导免疫原性细胞死亡（ICD）效应，增强细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤组织中的浸润，从而显著改善了小鼠黑色素瘤的免疫微环境。此外，Sup-TDDS成功触发了免疫记忆效应，有效预防了肿瘤的复发。

图5. Sup-TDDS抗肿瘤机制

【结论和展望】

综上所述，研究人员开发了一种基于硫醇交换的透皮递送系统（Sup-TDDS），并证实了其卓越的透皮能力、在皮肤肿瘤中增加药物积累量以及提高抗肿瘤效果的能力。这种无创治疗方法显著提升了黑色素瘤治疗的安全性，同时也为一些难以透皮的药物的局部给药提供了一种有前景的途径。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202402685