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ACTA NEUROPATHOLOGICA:原颗粒蛋白缺乏导致小胶质细胞对脱髓鞘的性别依赖性改变

2023-05-04 Jenny Ou MedSci原创 发表于上海

PGRN缺乏导致微胶质线粒体的性别依赖性改变,从而影响微胶质对脱髓鞘的反应,未来剖析PGRN影响男性线粒体活动和小胶质细胞溶酶体功能的机制的工作将帮助更好地了解PGRN如何调节髓鞘化过程中的微胶质功能

额颞叶变性(FTLD)是60岁以下人群痴呆的常见原因。由于前颗粒蛋白(PGRN)基因的杂合突变导致的PGRN单倍性不足是FTLD的主要遗传原因之一,其聚集物含有TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)。在20-25%的家族性FTLD病例和约10%的所有FTLD病例中发现了GRN突变,这些突变已被证明可降低PGRN水平或导致PGRN功能丧失。

有趣的是,人类PGRN的完全缺失会导致神经性蜡样脂褐质病(NCL),这是一种溶酶体贮积病。此外,PGRN多态性有助于阿尔茨海默病(AD)风险的发生,血清PGRN水平与AD发生风险成反比。GRN也被确定为边缘显性年龄相关性TDP-43脑病(LATE)的主要危险因素之一。此外,最近的一项研究发现,GRN是大脑皮层差异衰老的两个主要决定因素之一,具有全基因组意义。因此,PGRN与脑老化和神经变性密切相关。

PGRN是一种进化上保守的糖蛋白,长度为88 kDa,由7.5个颗粒蛋白重复序列(粒旁蛋白和颗粒蛋白A、B、C、D、E、F、G)组成。据报道,在大脑中,PGRN主要表达于神经元和小胶质细胞中,具有多种神经保护功能,并在小胶质细胞介导的炎症中发挥关键作用。小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中的常驻免疫细胞,通过清除凋亡小体和碎片、突触修剪和分泌神经营养因子来维持中枢神经系统的稳态。小胶质细胞介导的炎症失调是许多神经退行性疾病的共同机制。

髓鞘形成,即轴突周围富含脂质的髓鞘的形成,不仅对动作电位的传播至关重要,而且对轴突的维持也至关重要,与大脑健康密切相关。最近,FTLD-GRN突变个体被证明会出现多灶性髓磷脂丢失和脑白质髓磷脂碎片的小胶质堆积。在老年PGRN纯合子敲除小鼠中也有髓鞘形成缺陷的报道。此外,GRN基因的变异已被证明会增加原发性进行性多发性硬化症(MS)的风险,这是一种自身免疫性髓鞘疾病,特别是在男性中。MS患者小胶质细胞中PGRN表达上调,GRN多态性影响MS病程和复发恢复。然而,PGRN如何调控髓鞘形成仍不清楚。

2023年4月30日发表在ACTA NEUROPATHOLOGICA的文章,研究人员利用铜酮诱导的脱髓鞘模型研究了PGRN在髓鞘形成中的作用。由于小鼠PGRN单倍不足没有明显的表型,因此研究人员在研究中使用了PGRN纯合敲除小鼠,并发现PGRN通过以性别依赖的方式调节小胶质细胞活动来调节髓鞘形成过程。

PGRN缺乏导致雄性小鼠小胶质细胞中CD68和半乳糖凝集素3蛋白水平升高,而雌性小鼠在脱髓鞘反应中没有升高

PGRN缺乏导致性别依赖的髓鞘形成缺陷,雄性小鼠在铜酮治疗后表现出更严重的脱髓鞘。这伴随着雄性PGRN缺陷小鼠小胶质细胞增殖和激活的加剧。除此之外,雄性和雌性PGRN缺陷小鼠在铜酮去除后都表现出持续的小胶质细胞激活和髓鞘再生缺陷。

PGRN在小胶质细胞中的特异性消融导致类似的性别依赖表型,证实了PGRN的小胶质功能。脂滴积聚在小胶质细胞特异性在雄性PGRN缺陷小鼠。RNA-seq分析和线粒体功能分析揭示了PGRN缺乏下雄性和雌性小胶质细胞氧化磷酸化的关键差异。在GRN突变的FTLD患者的胼胝体区域,髓鞘形成和髓磷脂碎片和脂滴在小胶质细胞中的积累显著减少。

综上所述,研究结果支持PGRN缺乏导致小胶质细胞的性别依赖性改变,随后出现髓鞘形成缺陷。PGRN缺乏导致微胶质线粒体的性别依赖性改变,从而影响微胶质对脱髓鞘的反应。未来剖析PGRN影响男性线粒体活动和小胶质细胞溶酶体功能的机制的工作将帮助我们更好地了解PGRN如何调节髓鞘化过程中的微胶质功能。

 

参考文献

Zhang, T., Feng, T., Wu, K. et al. Progranulin deficiency results in sex-dependent alterations in microglia in response to demyelination. Acta Neuropathol (2023). https://doi.org/10.1007/s00401-023-02578-w

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