南洋理工ACS Nano:酸性纳米颗粒恢复溶酶体酸化和拯救胰腺β细胞代谢功能障碍
2024-06-06 BioMed科技 BioMed科技 发表于上海
本文设计了一系列可生物降解的聚酯,其中TFSA NPs能恢复溶酶体酸化、自噬功能和线粒体活性,改善胰岛β细胞功能,降低HFD小鼠的胰岛素抵抗和葡萄糖水平,展现出治疗T2D的潜力。
2型糖尿病(T2D)是一种缺乏有效治疗的常见代谢紊乱,其与溶酶体酸化功能障碍以及自噬和线粒体损伤密切有关。在本研究中,南洋理工大学Jialiu Zeng和Chih Hung Lo等人报道了一系列可生物降解的聚(四氟丁二酸丁二酯共聚物)聚酯,其包含1,4-丁二醇连接体和不同比例的四氟丁二酸(TFSA)和琥珀酸作为组分,以设计合成溶酶体酸化纳米颗粒(NP)。其中,完全由TFSA组成的TFSA NP表现出最强的降解能力和优异的酸化性能。研究还进一步揭示了人类T2D胰岛、慢性脂毒性条件下的INS-1β细胞和高脂饮食(HFD)小鼠的胰腺组织中负责维持溶酶体酸化的溶酶体液泡(H+)-ATP酶亚基的显著下调。而用TFSA NPs治疗可恢复溶酶体酸化、自噬功能和线粒体活性,从而改善INS-1细胞和脂质过载的HFD小鼠的胰腺功能。更重要的是,对HFD小鼠施用TFSA NP可降低胰岛素抵抗并改善葡萄糖清除率。这些发现突出了溶酶体酸化TFSA NPs治疗T2D的潜力。相关工作以“Acidic Nanoparticles Restore Lysosomal Acidification and Rescue Metabolic Dysfunction in Pancreatic β-Cells under Lipotoxic Conditions”为题发表在ACS Nano。
【文章要点】
研究首先从保存的数据集分析发现,溶酶体液泡(H+)-ATP酶(V-ATP酶)亚基的mRNA表达下调表明人类T2D胰岛中存在溶酶体功能障碍。在棕榈酸处理的具有胰腺β细胞功能的INS-1 832/3大鼠胰岛素瘤细胞(INS-1β细胞)和高脂饮食(HFD)小鼠的胰腺组织中,溶酶体V-ATP酶亚基的蛋白质表达减少,表明溶酶体酸化出现了缺陷。因此,在这项研究中,作者开发了恢复溶酶体酸化的策略。在该策略中,作者从头合成了一系列可生物降解的聚(四氟丁二酸丁二酯共聚物)(PBFSU)聚酯,这些聚酯由1,4-丁二醇连接体和不同比例的四氟琥珀酸(TFSA)和琥珀酸(SA)组成,可作为溶酶体酸化NP的组分(图1)。
图1 TFSA NPs的制备
如图2所示,酸化的NP通过定位到溶酶体中,然后分解成相应的组分酸,将酸直接输送到细胞器腔中并降低pH。具体而言,由完全100%的TFSA(TFSA NP)组成的聚酯产生的NP表现出最高程度的组分酸性释放能力,从而赋予溶酶体酸化最强的效果。在INS-1β细胞和脂质过载的HFD小鼠中,TFSA NPs可恢复溶酶体酸化损伤,改善自噬和线粒体功能,并增加胰腺β细胞功能。更重要的是,用TFSA NPs治疗HFD小鼠降低了血浆胰岛素和葡萄糖水平,并提高了葡萄糖清除率,证明了胰岛素抵抗的降低和胰岛素的更有效利用。TFSA NP代表了一类独特的溶酶体酸化疗法,有望用于治疗T2D和肥胖诱导的代谢性疾病。
图2 TFSA NPs治疗示意图
文献链接:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c09206
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