[CSCO领袖三人行]如何解决卵巢癌早期筛查的难题？吴令英、Oliver Dorigo和饶建宇教授分享经验
2017-10-20 佚名 ioncology
2017年9月27日~30日，第20届全国临床肿瘤学大会暨2017年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会于厦门召开。2017 CSCO分别开设了卵巢癌专场、宫颈癌和宫内膜癌专场。专家阵容强大，不仅有来自美国的杰出讲者，还集结了我国香港、台湾和大陆各省市的知名妇瘤专家，针对近年来领域内的热点、难点和争议性问题进行探讨。
2017年9月27日~30日，第20届全国临床肿瘤学大会暨2017年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会于厦门召开。2017 CSCO分别开设了卵巢癌专场、宫颈癌和宫内膜癌专场。专家阵容强大，不仅有来自美国的杰出讲者，还集结了我国香港、台湾和大陆各省市的知名妇瘤专家，针对近年来领域内的热点、难点和争议性问题进行探讨。
CSCO卵巢癌专场关注了卵巢上皮癌和生殖细胞肿瘤的诊治规范，针对子宫前哨淋巴结清扫、放疗和新辅助治疗等问题进行讨论。中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授分析了复发性卵巢癌的治疗和新进展，美国斯坦福大学Oliver Dorigo教授介绍妇科肿瘤免疫治疗进展，美国加州大学洛杉矶分校的分子病理专家JianYu Rao（饶建宇）的报告为“卵巢癌分子病理学”，该专场还介绍了目前领域内前沿的分子靶向药物和免疫治疗药物的探索性研究结果。
本刊有幸在CSCO会场采访了吴令英教授、Oliver Dorigo教授和饶建宇教授，三位专家针对卵巢癌早期筛查和卵巢癌治疗策略各抒己见，展开深入探讨。
卵巢癌早期检测和肿瘤标志物的最新研究进展
饶建宇教授：作为流行病学家和病理学家，我先来开启这个重要议题的讨论吧。由于尚无成熟的早期检测方法，卵巢癌发现时大部分患者已为晚期，治疗极其困难。从流行病学的角度来看，由于多种原因，卵巢癌筛查可能是没有成本效益的。幸运的是卵巢癌发病率不是很高，不幸的是，卵巢癌筛查产生了过多的假阳性和假阴性。
目前还没有用于卵巢癌筛查的特异性生物标志物，无法有效地检测出有卵巢癌风险的妇女。近些年研究有所进展，研究者已经找出一些可能有用的生物标记物，但这些标志物通常还需要大量的临床研究来验证。
Dorigo教授：我同意饶教授的看法。我们还缺少有效的卵巢癌早期筛查工具。研发一个癌症筛查工具的目标是，这个筛查工具可以广泛地应用于目标人群。几十年来，我们进行了大量研究，探索卵巢盆腔超声、盆腔检查和CA125定期筛查的方法，我们认为这种筛查策略或许能及早发现卵巢癌。然而情况并非如此，英国有一项大规模的卵巢癌筛查研究正在进行中，它或许能改变我们的想法。这种筛查策略的数据看起来很有前景，但不能普遍适用于人群筛查。
目前癌症患者循环无细胞DNA检测成为可能，至少在肿瘤负荷大的患者中是如此。如果我们能发现卵巢癌侵袭前的输卵管早期病变的无细胞DNA，就能研发出一个基于DNA水平的筛查方法。这要弄清楚筛查哪些分子，弄清楚这点并不容易，我们需要研究输卵管非常早期的突变和病变。我认为这种筛查策略是可以实现的，但是还需要很多年的研究。
我要谈一谈超声技术在早期筛查中的应用。在斯坦福大学，我们发起了一项试验，针对正常卵巢良性病变或恶性病变展开研究，采用一种高分辨超声微泡成像技术，能更好地实现超声中卵巢特异性成像。根据目前的超声研究发现，我们无法预测肿块是良性还是恶性。我们这项超声研究增加了一个与肿瘤血管生成相关的生物标志物 ，使卵巢超声成像有了更多的特异性。
饶建宇教授：要想实现卵巢癌早期检测和筛选，确定“卵巢癌高风险人群”很重要。BRCAs是重要的肿瘤风险基因，BRCA检测成为卵巢癌高危个体筛查的重要参考数据。基于BRCAs的筛查已经成功降低了携带BRCA基因的卵巢癌和乳腺癌患者的死亡率。我知道吴令英教授开展了中国妇女BRCA突变的研究工作，能不能谈一谈中国BRCA突变研究数据？
吴令英教授：近几年中国开展了许多卵巢癌患者BRCA突变研究，中国妇女的BRCA突变率约为20%~30%，这个数据与欧美国家相比偏高一些，也可能和筛查的人群有关，很多妇女是各个医院的患者，这部分人更愿意参加这种检测。
饶建宇教授：吴教授说，中国妇女的BRCA突变基因携带者约20%~30%，突变率很高。这是一项非常重要的数据。我们必须研究如何利用这些信息指导高危妇女的管理。
Dorigo教授：如果卵巢癌遗传性易感基因检测结果为阳性，为降低罹患卵巢癌的风险，我们建议这些妇女接受预防性手术，在癌症发生之前切除输卵管和卵巢。
吴令英教授：探索早期卵巢癌的筛查方法，对提高卵巢癌患者的治愈率、降低病死率具有重要意义。卵巢癌的早期检测还没有很理想的工具，目前我们可以利用已有的如CA125 、CA199等肿瘤标志物、 B超以及妇科检查等检查手段，定期健康查体有可能有利于早期卵巢癌的发现。比如，在今年我们医院定期的健康查体中，就发现了一例I期的早期卵巢癌。
免疫疗法在晚期卵巢癌治疗中的前景
Dorigo教授：晚期卵巢癌免疫治疗正是我在CSCO年会上报告的主题，这一直是我的学术和研究兴趣所在。总的来说，免疫检查点抑制剂已经在一些实体瘤中获得很好的效果，特别是黑色素瘤。意料之外的是，免疫疗法在肺癌中竟然也有很好的研究结果，这些免疫检查点抑制剂主要是靶向PD-1和PD-L1。目前有诸多探索免疫检查点抑制剂单用或组合使用的临床试验正在开展。免疫疗法已被批准用于多种实体恶性肿瘤，但尚未批准用于特定的妇科恶性肿瘤，包括卵巢癌，除了那些高度微卫星不稳定性的癌症患者。免疫抑制剂用于妇科肿瘤的总体反应率大约为15%~20%，不像用于其他实体肿瘤那么高。
免疫疗法使相当一部分患者达到了病情稳定（stable disease）。因此，我们可以通过免疫疗法诱导免疫系统反应来保持对肿瘤的控制，当然这种治疗也可能导致更多症状和并发症。我们需要弄清楚免疫疗法何时介入卵巢癌治疗获益更多。卵巢癌术后一线化疗纳入免疫抑制点抑制剂的临床试验正在开展，这种治疗方案可能会改善无进展生存期（PFS），甚至可能改善总生存（OS）。
此外，免疫疗法（检查点抑制剂、疫苗或细胞疗法）是否可用于维持治疗？对于完成一线或二线治疗后、复发风险较高的患者，是否可在化疗后通过刺激肿瘤免疫反应来防止复发？这些问题还需要继续探索，如何选择最适合免疫疗法的患者仍不明确。
饶建宇教授：免疫疗法为癌症的治疗、管理和控制提供了新的策略。正如Dorigo教授所提到的，不是每位患者接受免疫治疗都有同样的治疗效果，人体免疫系统参与其中，但肿瘤免疫表型存在差异，患有同一类型肿瘤的个体之间存在差异。患者是否适合接受免疫治疗，肿瘤微环境和许多其他因素都需要考虑在内。
目前研究人员正在开展多项PARP抑制剂和检查点抑制剂联合治疗的研究，免疫疗法+PARP抑制剂是否是卵巢癌未来的治疗方向？
Dorigo教授：我对这些治疗策略非常熟悉。PARP抑制剂能够影响癌细胞的自我复制方式，抑制肿瘤细胞DNA损伤修复。在美国，我们有三种PARP抑制剂被批准用于卵巢癌患者第一次复发后的维持治疗。PARP抑制剂可以显着改善PFS，疗效在携带生殖细胞或体细胞BRCA突变患者中最为明显，也能有效治疗有同源重组修复缺陷的患者，PARP抑制剂有明确的获益人群。
目前PARP抑制剂治疗的患者比免疫治疗多许多。还没有数据支持免疫疗法用于维持治疗能让患者获益。从生物学上来说，将PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂联合使用有其合理性。在使用PARP抑制剂治疗时，肿瘤继续表达新抗原表位（neoepitopes），新表位的增加可能会提高免疫治疗的疗效，因此PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂联用会产生协同效应，甚至有加成效果。
对于联合疗法，一个可预见的问题是药物副作用。患者能否耐受这种治疗？患者能否耐受这种联合疗法用于维持治疗？正在进行中的临床试验会给出答案。我们还需要临床数据来证明这种联合疗法用于复发性卵巢癌是否比标准化疗更优。而临床试验结果有不可预测性，但从生物学上来说，这种联合策略有意义。
吴令英教授：长期以来，卵巢癌治疗效果一直未能得到有效改善，尤其是卵巢癌化疗药物耐药使卵巢癌治疗遭遇瓶颈。近几年的研究证明，PARP抑制剂在铂类敏感型和铂类耐药型复发卵巢癌患者中都显示了很好的疗效，改善了患者的PFS，部分患者改善了OS。在分子水平认识肿瘤，针对患者的基因改变设计精准的药物治疗，这有可能是未来的卵巢癌治疗的方向，近几年可能在卵巢癌领域取得突破性进展。PARP抑制剂和免疫治疗、抗血管生成药物的联合应用，可能产生协同作用，这或许是一种有潜力的卵巢癌治疗策略。
专家简介：
吴令英
主任医师，教授，博士生导师；
中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任及大外科副主任，北京协和医学院妇产科系副主任； 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、CSCO妇科肿瘤专家委员会主任委员、中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委、中国妇幼保健协会妇幼微创专业主任委员、北京医学会妇瘤专业委员会副主任委员、中国老年学和老年医学学会妇科分会副会长、中国抗癌协会妇科肿瘤专业常委、吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委、中国老年医学老年肿瘤分会常务理事；《中华妇产科杂志》、《中华放射肿瘤学杂志》、《Chinese Journal of Cancer Research》、《临床肿瘤学杂志》等杂志编委。
Oliver Dorigo
美国斯坦福大学医学中心妇产科副教授，斯坦福医院妇科肿瘤主任。Oliver Dorigo是美国癌症研究协会、美国基因治疗学会、美国妇产科学会、美国妇科肿瘤学会等多个学术团体的成员，是Berek&Hacker’s Gynecologic Oncology学术权威专着妇科肿瘤免疫治疗章节的执笔人。
饶建宇
现从医于美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）里根医学中心。加州大学洛杉矶分校病理学系及医学研究室细胞病理学部主任、细胞技术培训学校医学负责人、妇产科病理学组的负责人，戴维芬格医学院及公共卫生学院病理学系及流行病学系教授。美国病理学家学会会员。
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