揭示癌症在原发性肿瘤形成之前也能够进行扩散和转移之谜

由来自美国西奈山伊坎医学院的一个研究团队和来自德国雷根斯堡大学的一个研究团队说，即便在肿瘤产生之前，具有一些确定的分子变化的乳腺癌细胞能够扩散到器官中，在长时间内保持静止状态，然后经激活后形成侵袭性的致命性的转移性乳腺癌。

研究人员说，他们的发现是在动物模型中开展实验并在人类样品中进行测试而获得的，并且发表在Nature期刊上的两篇论文中。这些发现解决了在这种新的早期传播和转移模型中，在不产生原发性肿瘤时，转移性乳腺癌如何形成的秘密。再者，研究人员说，一种临床的原发性肿瘤可能从不会形成。

雷根斯堡大学团队已发现癌细胞能够由高度突变的明显发生进化的病理上定义的浸润性肿瘤发生扩散，而且也能够由早期阶段的通常被认为不能够扩散细胞的癌症发生扩散。然而，这些早期的癌症病灶如何能够扩散具有恶性肿瘤特征的细胞是不清楚的。

如今，在这两篇发表在Nature期刊上的论文中，西奈山伊坎医学院团队和雷根斯堡大学团队利用动物模型和人类样品作为研究对象鉴定出允许细胞在癌症发展早期发生扩散并且促进转移的首个机制。

在第一项来自西奈山伊坎医学院的研究中，乳腺癌细胞中的两种变化---一种开启的癌基因和一种关闭的肿瘤抑制基因---促进细胞从乳腺组织迁移到肺部和身体其他部分。在那里，这些细胞保持静止状态直到一种生长开关被激活，随后转移瘤就会在肺部产生。

论文通信作者、西奈山伊坎医学院医学、血液学与医学肿瘤学教授Julio A. Aguirre-Ghiso博士说，“这项研究深入了解了早期癌症扩散的机制，而且可能揭示无法解释的现象：在全世界的癌症病人当中，为何多达5%的病人患上转移性癌症但没有患上原发性肿瘤，而且最为重要的是，治疗已发生扩散的癌症为何如此困难。”

他说，“在生物学上，这种新的早期转移模型挑战了我们曾认为我们针对癌症如何扩散和形成转移瘤所了解的一切。这就好比是我们将不得不调整我们对肿瘤转移话题的看法。我们希望这些发现将重塑我们思考如何应当治疗肿瘤转移的方式。”

来自西奈山伊坎医学院团队的一项重要发现是大多数早期扩散的细胞保持休眠状态，而且大多数化疗和靶向疗法旨在杀死那些具有增殖性的细胞。Aguirre-Ghiso博士说，因此，早期扩散的癌细胞会逃避这些常规疗法，即便它们能够杀死原发性肿瘤。这项研究已针对早期扩散的癌细胞如何促进转移产生提出新的问题。它们自己如何做到这一点，它们为随后到达的未被及早发现的肿瘤细胞铺好土壤，或者它们与随后到达的细胞相互合作？这项研究揭示出早期扩散的一种新的生物学机制。人们必须对它进行研究以便充分理解如何靶向转移的种子。

在第二项研究中，来自雷根斯堡大学的Christoph Klein博士及其团队以及Aguirre-Ghiso博士和他的团队成员进一步地提供早期扩散如何受到控制的关键性机制方面的线索，并且在人癌细胞和肿瘤中为这项研究取得的临床前发现提供证据。来自这两个团队的研究人员独立地获得他们的发现，随后在研究项目上开展合作。

来自这两个团队的研究人员研究了乳腺癌的早期阶段，包括乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS），即一种非浸润性乳腺病灶，这是因为2%～3%的DCIS女性经治疗后在没有产生原发性肿瘤的情形下死于转移。来自第二项研究的一项关键性发现是在小鼠模型中，80%的转移起源自早期扩散的细胞，而不是来自较大的肿瘤。事实上，Klein团队鉴定出扩散在早期病灶中要比在较大的肿瘤中更加高效的机制。

在这两项研究中，研究人员发现早期癌细胞扩散是在女性体内产生乳管树状分支结构的正常过程的外延。

两个主要的途径在这个较为古老的过程中被激活---肿瘤抑制基因p38和癌基因HER2。关闭p38和开启HER2会激活EMT（epithelial to mesenchymal transition，上皮向间质转化）信号途径的一个节点。在胚胎发生和组织发育期间，EMT促进细胞运动。Klein团队也证实控制乳管树状分支结构的孕激素受体信号通过调节参与EMT和生长程序的信号而在这种早期的扩散中发挥着重要作用。

当乳管树状分支结构产生时，p38、HER2和EMT交替地开启和关闭。通过与孕激素信号合作，这允许乳腺细胞在整个乳腺中移动，并且让一种管状的流向乳头的乳管分支网络中空化。

Aguirre-Ghiso博士说，“对这些途径进行调整是一种正常地形成中空的分支乳管的方式。但是在他们的实验中，他们发现如果HER2被过度激活（而不是关闭）并且p38被永久激活的话，那么EMT就会被持续地激活，从而允许细胞从乳腺中迁出，通过血液进入动物的身体中。”

他说，“我们能够利用三维培养方法构建的类器官，以及对活的模式动物直接进行高分辨率成像，真正地观察到这些细胞从乳管树状结构中进入血液，并且迁移到肺部、骨髓和其他的地方。我们在此之前未曾以这种方式思考癌基因和肿瘤抑制基因。这是这些途径的一种新功能。”

尽管这两项研究着重关注乳腺癌中的早期扩散机制，但是在黑色素瘤和胰腺癌等其他人类癌症中，类似的过程可能也能够控制早期扩散和转移。Aguirre-Ghiso博士说，事实上，胰腺癌早期扩散也与EMT过程相关联。

目前，西奈山伊坎医学院团队正在寻找促进早期扩散的休眠癌细胞形成转移瘤的生长开关。Aguirre-Ghiso博士说，“尽管我们的发现为理解癌症增加了一种全新的复杂水平，但是它们也为我们最终解决癌症中的这个重大问题---阻止杀死病人的癌症转移---的努力增添动力。”

参考文献：
1.Early dissemination seeds metastasis in breast cancer
Nature, doi:10.1038/nature20785

2.Mechanism of early dissemination and metastasis in Her2+ mammary cancer
Nature (2016) doi:10.1038/nature20609

3.Researchers reveal how cancer can spread even before a tumor develops