盘点：黑色素瘤近期重要研究汇总

【1】基线肿瘤大小是接受Pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者的独立预后因素

近期一项研究通过KEYNOTE-001队列的数据研究基线肿瘤大小（BTS）与接受pembrolizumab治疗的晚期黑色素瘤患者预后之间的关系。通过所有可测量的目标病变的最长维度的总和来量化BTS。分别将BTS作为二分和连续变量分析其对客观缓解率（ORR）和总生存（OS）的影响。根据RECIST v1.1的评价标准，655名患者中有583名患者疾病基线数据可用。中位BTS为10.2厘米。BTS中位数较大与乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，M1c期疾病和肝脏转移有关。在单因素分析中，低于中位数的BTS与较高的ORR和OS改善有关。在多因素分析中，低于中位数的BTS仍然是OS的独立预后因素，但不是ORR的独立预后因素。459名患者可评估肿瘤PD-L1表达情况，低于中位数的BTS和PD-L1阳性肿瘤与更高的ORR和更长的OS独立相关。文章最后认为，BTS与许多其他临床基线因素相关，但也可以独立预测接受pembrolizumab治疗的晚期黑色素瘤患者的预后。

【2】Dabrafenib联合Trametinib对BRAFV600突变Ⅲ期黑色素瘤患者无复发生存有益

Dabrafenib联合trametinib可改善BRAF V600突变III期黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS）近期一项研究在更新了随访数据的基础上进行新的RFS分析，以评估长期无复发患者的比例。在该III期试验中，切除后的BRAF V600-突变III期黑色素瘤患者随机分配至接受12个月的辅助dabrafenib联合trametinib治例组与安慰剂组。研究报道了新的RFS和远处无转移生存情况。中位随访时间为44个月（dabrafenib联合trametinib）和42个月（安慰剂），dabrafenib联合trametinib组3年和4年RFS率分别为59％和54％，安慰剂组分别为40％和38％。Dabrafenib联合trametinib组远处无转移生存更佳。Dabrafenib联合trametinib组的预计治愈率为54％，安慰剂组为37％。RFS亚组分析也显示出相似的治疗效果。文章最后认为，更新的随访数据确认了dabrafenib联合trametinib对RFS的益处。亚组分析表明无论基线情况如何，dabrafenib联合trametinib均可使患者受益。

【3】Pembrolizumab治疗具有脑转移的黑色素瘤：II期临床

Pembrolizumab在黑素瘤中具有活性，但在未治疗的脑转移患者中的活性尚不清楚。最近，研究人员进行了pembrolizumab治疗患者的长期随访，这些患者在II期临床试验中具有新的或正在进行的脑转移。研究人员招募了23名患有黑色素瘤的患者，其具有一个或多个无症状，未治疗的5至20毫米脑转移，不需要皮质类固醇。结果，6名患者（26％）有脑转移反应，8名患者（35％）未达到方案评估扫描，并且由于进展或需要放射治疗而未对脑转移反应进行评估。中位无进展和总生存时间分别为2个月和17个月。11个患者（48％）在24个月时存活。这包括三名未评估的患者。这三名患者中有一名患有出血，两名患者出现需要放射外科手术的病灶性水肿症状，但所有三名患者在超过24个月后仍然接受商业性pembrolizumab治疗。24个月的幸存者都没有接受随后的BRAF抑制剂治疗。65％的患者发生神经系统不良事件。除了一个例外，所有不良事件是1级或2级。3名患者癫痫发作，用抗惊厥药治疗。大多数应答者具有更高的治疗前肿瘤CD8细胞密度和程序性死亡配体1表达，而所有无应答者没有。因此，Pembrolizumab在黑色素瘤脑转移瘤中具有活性，具有可接受的毒性和持久的反应。

【4】BRAF和HSP90抑制剂联合治疗不可切除的黑色素瘤

BRAF抑制剂对晚期BRAF V600突变黑色素瘤患者具有临床活性，但获得性耐药仍然很常见。临床前研究表明，使用HSP90抑制剂XL888联合治疗可以克服耐药性。近期一项研究报道了两种药物联合的临床试验结果。研究纳入21例晚期BRAF V600 -mutant黑素瘤患者。患者接受Vemurafenib（960毫克p.o.bid）联合递增剂量的XL888（30，45，90，或135毫克口服每周两次）治疗。结果表明，在20名可评估的患者中有15名观察到客观缓解，包括3名完全缓解和12名部分缓解。中位无进展生存期和总生存期分别为9.2个月和34.6个月。最常见的3/4级毒性是皮肤毒性，如皮疹（n = 4，19％）和皮肤鳞状细胞癌（n = 3，14％），以及腹泻（n= 3，14％）。在XL888剂量≥45mg的三个队列中，患者外周血单核细胞（PBMC）的药效学分析显示，与基线相比，第8天HSP70表达增加。文章最后认为，XL888联合Vemurafenib治疗晚期BRAF V600 -mutant黑色素瘤患者具有临床活性，副作用可耐受。HSP90抑制剂与当前标准的BRAF加MEK抑制剂相联合治疗BRAF V600 -mutant黑素瘤患者需进一步研究。

【5】Treg磷酸化STAT3增加以及抑制功能降低与转移性黑色素瘤患者PD-1阻断治疗获益有关

PD-1阻断可诱导转移性黑色素瘤患者出现持续治疗反应，延长切除后黑色素瘤患者的无复发生存期。然而目前的生物学标志物并不总是与患者的反应相关。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章，研究nivolumab治疗对外周血调节性T细胞（Treg）的影响及其与患者预后的关系。作者通过RNA-seq评估接受辅助nivolumab治疗的切除后高风险黑素瘤患者的外周血Tregs和常规CD4 + T细胞的基因表达变化。利用流式细胞术评估循环Tregs和磷酸化-STAT3（pSTAT3）的表达水平，并在独立患者队列中进行验证，并评估了Tregs的抑制功能。研究结果表明，非复发患者的Tregs增殖相关基因的表达增加。在开始治疗后13周，在未复发的患者样品中观察到循环Tregs和pSTAT3表达的比例增加以及Treg抑制能力降低。体外阻断PD-1增加了Treg百分比和pSTAT3表达，并降低了Treg抑制功能。PD-1阻断还导致T细胞产生IL10，导致更高的Treg增殖。添加STAT3抑制剂改善了Treg的增殖情况，增强了抑制功能，降低了体外 T细胞IL10的产生。文章最后认为，这些结果表明pSTAT3的诱导，抑制功能降低和Treg增殖的反常增加与患者PD-1阻断治疗获益有关。