Nature子刊：氯胺酮激活海马未成熟颗粒细胞发挥抗抑郁作用

在哺乳动物中，成年神经发生出现在海马齿状回（DG）和脑室下区。抑郁症患者中存在海马神经再生减少，而抗抑郁药物治疗后促进神经再生。氯胺酮可通过促进海马神经再生、促进突触新生、增加脑源性神经营养因子和真核细胞延伸因子2激酶（eEF2K）的表达，或通过激活AMPA受体等多个途径发挥快速抗抑郁作用。

海马神经干细胞分化为成熟的颗粒细胞整合到海马现有神经环路中需要几周时间，这个时间窗被认为是大多数抗抑郁药物延迟发挥作用的原因之一。

2022年5月12日美国西北大学医学院神经病学系John A. Kessler教授团队发现氯胺酮通过激活海马DG区未成熟颗粒神经元发挥快速抗抑郁作用。

该研究团队在2019年在nature communications发现抑制海马新生神经元活性后可以消除氟西汀的抗抑郁作用。

图1：氯胺酮激活海马未成熟颗粒细胞

正常小鼠在接受腹腔注射单剂量的氯胺酮后社交能力增强，在悬尾实验中的不动时间减少，表现出抗抑郁效应。与此同时，氯胺酮激活海马DG区神经元，这些激活的神经元并不表达神经祖细胞标记物，但表达未成熟神经元标记物Calretinin，表明氯胺酮可激活海马DG区未成熟的颗粒细胞。通过化学遗传学技术抑制海马DG区成年新生未成熟颗粒细胞后能够明显阻断氯胺酮的快速抗抑郁作用。

为进一步证实成年新生未成熟颗粒细胞介导氯胺酮的抗抑郁作用，研究人员利用抑郁样动物模型进行验证。慢性不可预见性动物应激模型(CUMS)是一种广泛应用于诱发抑郁行为的动物模型。他们发现氯胺酮可明显改善CUMS小鼠抑郁样行为，但在慢性抑制海马DG区成年新生未成熟颗粒细胞后氯胺酮并不能发挥改善抑郁样行为的作用。

而慢性激活成年新生未成熟颗粒细胞后能够明显改善CUMS小鼠抑郁样行为，发挥类似于氯胺酮的效应。这些结果表明氯胺酮可通过激活海马新生未成熟的颗粒细胞发挥抗抑郁作用。

图2：抑制AMPA受体活性后取消氯胺酮作用

已有研究表明氯胺酮发挥抗抑郁作用依赖于海马AMPA受体活性：抑制 AMPA受体活性可阻断氯胺酮抗抑郁作用。正常小鼠同时接受AMPA受体拮抗剂和氯胺酮腹腔注射后，可取消氯胺酮的抗抑郁效应，并抑制氯胺酮激活海马DG区新生未成熟颗粒细胞，这就表明氯胺酮激活新生未成熟颗粒细胞依赖于AMPA受体。

总的来说，本文发现氯胺酮依赖于海马AMPA受体激活DG区未成熟颗粒神经元发挥快速抗抑郁作用。

原始出处：

Rawat， R.， Tunc-Ozcan， E.， McGuire， T.L. et al. Ketamine activates adult-born immature granule neurons to rapidly alleviate depression-like behaviors in mice. Nat Commun 13， 2650 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-30386-5.