Cancer Res：模拟禁食或许真能抗癌！复旦大学缪长虹/刘荣花发现模拟禁食促进对结直肠癌抗肿瘤免疫的潜在机理

模拟禁食饮食( fasting-mimicking diet，FMD )作为一种安全、可行、廉价的饮食干预方式，通过调节代谢和增强抗肿瘤免疫而表现出优异的抗肿瘤功效。更好地了解FMD免疫调节功能的具体机制有助于改善和扩大FMD介导的免疫治疗策略的临床应用。

2023年11月1日，复旦大学缪长虹及刘荣花共同通讯在Cancer Research上在线发表题为“Fasting-mimicking diet drives antitumor immunity against colorectal cancer by reducing IgA-producing cells”的研究论文，该研究旨在阐明FMD诱导的代谢重编程在结直肠癌( colorectal cancer，CRC )抗肿瘤免疫激活中的作用。对肿瘤内免疫细胞的单细胞RNA测序( sc RNA-seq )分析发现，FMD处理显著降低了肿瘤浸润的IgA⁺ B细胞，导致小鼠CRC模型中抗肿瘤免疫的激活和肿瘤消退。在机制上，FMD通过抑制B细胞向IgA的转化来延缓肿瘤的生长。因此，FMD诱导的IgA⁺ B细胞减少克服了CD8⁺ T细胞的抑制。

FMD干预的免疫调节和抗肿瘤作用可被IgA⁺ B细胞转移逆转。此外，FMD促进脂肪酸氧化( FAO )触发RUNX3乙酰化，从而使C α基因转录失活和IgA类别转换失活。FMD患者IgA⁺ B细胞扩增也受阻，而FAO的限速酶CPT1A的B细胞表达增加。此外，CRC中CPT1A的表达与IgA⁺ B细胞和IgA分泌均呈负相关。总之，这些结果表明FMD在治疗CRC方面具有巨大的应用前景。此外，IgA⁺ B细胞浸润程度和FAO相关代谢状态是评估FMD疗效的潜在生物标志物。

模拟禁食饮食(FMD)正在成为一种有效的饮食干预手段，具有延长健康人寿命和提高癌症患者抗肿瘤免疫力的潜力。FMD是指一种医学上设计的类似禁食的状态，允许定期摄入极低热量和低蛋白质的饮食。与慢性热量限制或只禁食水等其他饮食干预措施相比，FMD对癌症患者更安全、更可行、更便宜。

结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是全球第三大常见癌症，通常伴有预后差和治疗耐药。因此，寻找能够有效抑制结直肠癌肿瘤生长的新治疗方法至关重要。先前的研究表明，禁食或FMD对结直肠癌的控制良好，其与肿瘤细胞自噬增加、氧化应激和有氧糖酵解抑制有关。除了通过调节肿瘤细胞的代谢来控制肿瘤细胞生长外，FMD还被认为是一种很有前途的强大的抗肿瘤工具，它具有重塑CRC肿瘤内免疫反应的潜在能力。

FMD通过减少IgA⁺ 细胞抑制结直肠癌的进展（图源自Cancer Research ）

临床前和临床证据都表明，FMD可能通过促进抗肿瘤免疫来延缓肿瘤进展并使多种肿瘤对化疗变得敏感。化疗和FMD的结合导致乳腺癌和黑色素瘤的肿瘤进展延迟，伴有骨髓中常见淋巴样祖细胞和细胞毒性CD8⁺ 肿瘤浸润淋巴细胞水平升高。同样，短期禁食，一种低热量、低蛋白的FMD，通过促进肿瘤免疫原性和减少局部免疫抑制来增强抗肿瘤反应，并选择性地使癌细胞对化疗药物敏感。此外，最近的一项I期临床试验表明，FMD重塑了癌症患者的代谢和抗肿瘤免疫。然而，FMD干预后CRC整体免疫模式的变化尚不完全清楚。

免疫球蛋白A (IgA)产生细胞在肠道粘膜表面提供第一线免疫保护，由于其高表达程序性死亡配体-1 (PD-L1)、IL10、转化生长因子-β1 (TGF-β1)，甚至IgA，因此也被认为是免疫抑制或调节性B细胞(Breg)亚群。该研究通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)展示了常规或FMD干预小鼠CRC的免疫细胞图谱，发现FMD治疗后IgA⁺ B细胞大多减少。此外，FMD通过减少小鼠和人CRC中的IgA⁺ B细胞来提高抗肿瘤免疫。该研究还发现，FMD通过降低B细胞的类转换重组(CSR)为IgA，消除了对CD8⁺ T细胞的抑制作用。这些结果说明FMD可以通过代谢重编程激活针对结直肠癌的抗肿瘤免疫，为FMD的肿瘤免疫调节能力及其在结直肠癌辅助治疗中的临床意义提供了证据。

参考信息：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-0323