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香港城市大学周智航/杨梦苏揭示赖氨酸羟化酶促进癌细胞局限迁移和转移的分子机制

2023-02-06 iNature iNature 发表于上海

赖氨酸羟化酶
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细胞外基质过度沉积和硬度增加是实体瘤的典型特征，如肝细胞癌和胰腺导管腺癌。这些条件为肿瘤细胞的迁移和转移创造了有限的空间。限制迁移的调控机制尚不清楚。

细胞外基质过度沉积和硬度增加是实体瘤的典型特征，如肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)。这些条件为肿瘤细胞的迁移和转移创造了有限的空间。限制迁移的调控机制尚不清楚。

2023年1月31日，香港城市大学周智航与杨梦苏在Molecular Cancer杂志在线发表题为“Lysyl hydroxylase LH1 promotes confined migration and metastasis of cancer cells by stabilizing Septin2 to enhance actin network”的研究论文，该研究表明赖氨酸羟化酶1 (Lysyl hydroxylase 1，LH1)促进癌细胞在集体和单细胞水平上的受限迁移。此外，LH1增强了三维仿生模型中的细胞侵袭和更硬环境中的球体形成。LH1高表达与HCC和PDAC患者预后不良相关，同时也促进了体内转移。

机制上，LH1结合并稳定Septin2 (SEPT2)以增强肌动蛋白聚合，这取决于羟化酶结构域。最后，LH1和SEPT2均高表达的亚人群预后最差。总之，这项工作揭示了LH1在HCC和PDAC局限迁移转移中的新的分子机制，为肿瘤的诊断和治疗提供了新的策略。

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结缔组织增生是致密胶原间质的形成，是癌症患者肿瘤侵袭性和临床疗效差的重要指标。纤维性基质和坚硬的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)不仅是肿瘤生长的结果，而且在细胞转化和肿瘤进展中起着重要作用。转移是癌症相关死亡的主要原因，它是一个复杂的级联反应，包括局部侵袭、体内浸润、在恶劣的循环条件下存活、外渗和在远处定植。
 
已知转移性肝肿瘤组织硬度高于原发性结直肠癌组织，血管紧张素转换酶抑制剂降低转移性肝癌硬度可提高转移性结直肠癌患者的生存时间。此外，有报道称，肿瘤抑制基因Ras关联结构域家族成员1 (Ras association domain family member 1，RASSF1A)降低组织硬度抑制了转移性扩散。癌细胞在体内的迁移是通过降解周围的ECM来创造自己的轨迹，或者通过预先存在的通道状轨迹移动。ECM中含有直径为1 μm ~ 20 μm的狭窄孔隙或宽度小于3 μm ~ 30 μm、长度为100 μm ~ 600 μm的沟道状轨道。
 
局限性迁移不仅发生在局部侵袭时，也发生在静脉内渗、外渗和转移灶形成时。例如，有研究表明，如果乳腺癌细胞能够穿过直径为3 μm的膜，就更容易形成肺转移灶。因此，靶向局限迁移可能有助于中断转移级联。目前，癌细胞在体内遇到的受限迁移环境可以通过仿生三维ECM凝胶、微流体结构或transwell腔在体外重新捕获。
 
肝细胞癌(HCC)和胰导管腺癌(PDAC)均以明显的粘连增生为特征。肝癌是全球第六大常见癌症，也是导致癌症死亡的第二大原因。HCC是主要的组织学类型，发生在85%的肝癌中。越来越多的证据表明，胶原沉积和交联可以通过促进癌细胞迁移和侵袭来恶化肿瘤进展。PDAC是一种高度侵袭性疾病，5年生存率< 10%。PDAC细胞周围显著的ECM硬度和粘连形成构成了解剖学上的支持组织，促进了肿瘤的生长、转移和生存。因此，该研究将HCC和PDAC这两种不同的癌症类型应用到本研究中，因为它们具有相似的僵硬环境特征。
 
赖氨酸羟化酶(LH)家族包括LH1、LH2和LH3三个成员，顾名思义，它主要负责赖氨酸羟化。根据Protein Atlas数据库中的免疫荧光染色结果，预测LH家族成员位于胞内网、胞外间隙、细胞核和细胞骨架，但缺乏确切的证据揭示其亚细胞定位。据报道，LH1和LH2特异性地作为赖氨酸羟化酶，促进ECM分子的交联，并有助于ECM的结构稳定和成熟。最近的报道表明，LH家族在肿瘤进展中起着重要作用。LH2可促进乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、骨肉瘤的侵袭转移。
LH2表达水平与肝癌分级及预后不良呈正相关。LH3可促进肝癌的发生，并在卵巢癌组织中高表达。近期研究表明LH1在胶质母细胞瘤组织中高表达，并促进细胞增殖和侵袭。此外，LH1在骨肉瘤组织中也被发现高表达，且与不良预后呈正相关。生物信息学研究也显示LH1高表达与HCC和PDAC患者预后不良呈正相关。然而，LH1在HCC和PDAC局限迁移和转移中的作用尚不清楚。
 
Septin是细胞骨架中除微丝、微管和中间纤维外的第四个组成部分，是一个多聚GTPases家族，可组装成非极性聚合物。Septin家族共有13个成员，它们可以自组装成六聚体(Septin2-6-7-7-6-2)或八聚体(Septin2-3-6-7-7-6-3-2)，进一步组装成丝状结构。septin通过交联肌动蛋白丝物理上加强肌动球蛋白网络，为细胞迁移的更高机械需求做好准备，包括提高收缩力、机械传导和机械应激。Septin网络的分子调控仍然知之甚少。
这项研究通过蛋白质组学分析发现LH1在HCC组织中过表达。LH1高表达与HCC和PDAC患者预后不良均相关。研究设计并应用微流控装置研究LH1在HCC和PDAC细胞受限迁移中的作用。结果表明，LH1在集体和单细胞水平均显著促进癌细胞的局限迁移，对癌细胞的增殖和无局限迁移无影响。
 
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图1. LH1高表达与HCC和PDAC患者预后不良相关（图源自Molecular Cancer ）
 
此外，研究发现LH1在三维仿生模型中可以增强细胞的侵袭，在更硬的环境中形成球体和体内转移。在分子水平上，发现LH1可以结合并稳定一个细胞骨架成分Septin 2 (SEPT2)，这进一步增强了肌动蛋白网络的聚合。LH1蛋白的羟化酶结构域是LH1与SEPT2相互作用的关键。最后，研究证实了LH1和SEPT2在HCC和PDAC组织中的表达水平呈正相关，表明LH1和SEPT2高表达的亚人群预后最差。
 
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图2. LH1和SEPT2共表达与HCC和PDAC患者预后最差相关（图源自Molecular Cancer ）
 
总的来说，这项研究证明LH1增加了SEPT2的稳定性，从而促进了Septin和F-actin网络的形成，从而促进了HCC和PDAC细胞的受限迁移。目前的工作揭示了LH1在癌细胞局限迁移和转移中的新的分子机制，有望为HCC和PDAC的诊断或治疗提供新的策略。
 
原文链接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01727-9

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