徐兵河教授：泛ErbB受体TKI吡咯替尼具有治疗晚期乳腺癌潜力
2017-12-14 佚名 ioncology
HER2阳性乳腺癌约占全部患者的20%～30%，HER2阳性也是乳腺癌最重要的独立不良预后因素之一。围绕HER2靶点的新药探索层出不穷，吡咯替尼（HTI-1001）是一种口服、不可逆泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抑制表皮生长因子受体（EGFR）/ HER1，HER2和HER4活性的作用。在Ⅰ期临床研究中，吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌和胃癌患者中显示出一定的治疗获益。
HER2阳性乳腺癌约占全部患者的20%～30%，HER2阳性也是乳腺癌最重要的独立不良预后因素之一。围绕HER2靶点的新药探索层出不穷，吡咯替尼（HTI-1001）是一种口服、不可逆泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抑制表皮生长因子受体（EGFR）/ HER1，HER2和HER4活性的作用。在Ⅰ期临床研究中，吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌和胃癌患者中显示出一定的治疗获益。
同属TKI的拉帕替尼联合卡培他滨目前是HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗的可选方案之一。在今年SABCS上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授团队报道了一项吡咯替尼的Ⅱ期临床试验结果，针对既往接受过紫杉/蒽环化疗±曲妥珠单抗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，比较吡咯替尼联合卡培他滨（PC组）和拉帕替尼联合卡培他滨（LC组）两种治疗方案的疗效和安全性（摘要号：PD3-08）。
主要研究内容
该研究是一项开放标签、多中心、随机对照Ⅱ期临床试验，患者纳入的关键标准包括既往经紫杉/蒽环类±曲妥珠单抗治疗，针对转移性疾病≤2种化疗，无中枢神经系统转移以及先前未用过HER2靶向TKI。1：1随机将患者分配到PC组（吡咯替尼400mg/qd， D1-21 + 卡培他滨1000mg/m2/bid， D1-14； 21天一周期）或LC组（拉帕替尼1250 mg/qd， D1-21 + 卡培他滨1000mg/m2/bid， D1-14； 21天一周期）。
主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存（PFS）、至肿瘤进展时间（TTP）、缓解期（DoR）、总生存（OS）以及安全性。
吡咯替尼具有不俗的治疗潜力
自2015年至2016年，128例患者入组接受治疗，其中吡咯替尼组65例，拉帕替尼组63例。患者的中位年龄48岁，ECOG PS=0或1，62.5%为激素受体阳性，76.6%存在内脏转移，53.9%曾接受过曲妥珠单抗（新）辅助和/或转移性乳腺癌治疗。
中位随访时间为15.0个月，吡咯替尼组和拉帕替尼组的ORR分别为78.5%和57.1%（P=0.01）。从生存改善来看，吡咯替尼组的中位PFS达到18.1个月，优于拉帕替尼组的7.0个月（HR=0.363； P<0.0001），且这种PFS获益与前序治疗中是否包含曲妥珠单抗无关。
安全性方面，两组患者3～4级治疗相关毒性事件发生率＞2%，包括手足综合征（PC vs LC： 21.5%vs 19.0%）、腹泻（13.8% vs 4.8%）、中性粒细胞减少（7.7% vs 1.6%）、白细胞减少（6.2% vs1.6%）、呕吐（4.6% vs0%）、AST升高（3.1%vs1.6%）、血红蛋白下降（3.1% vs 1.6%），总胆红素升高（0% vs 4.8%）、结合胆红素升高（0% vs 3.2%）。
徐兵河教授点评
抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌最重要的治疗手段之一，曲妥珠单抗作为初始药物疗效肯定。在晚期乳腺癌中，曲妥珠单抗治疗失败后的选择并不多，目前国内以表皮生长因子受体（ErbB）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主。既往临床研究证实，ErbB1/2受体TKI拉帕替尼联合卡培他滨对比单药卡培他滨能改善晚期患者的无进展生存期（PFS）。然而，拉帕替尼也存在药物活性和安全性的不足。
后续有一些针对ErbB受体家族的TKI出现，其中吡咯替尼具有较为广泛的抑制能力。临床前研究发现，吡咯替尼的抗肿瘤活性比较强。在Ⅰ期临床研究中，对于既往多程治疗失败后的HER2阳性乳腺癌，吡咯替尼的单药有效率仍可以达到约50%，该研究结果我们已经发表在国际权威肿瘤学杂志《Journal of Clinical Oncology》。基于Ⅰ期研究的良好结果，我们牵头开展了Ⅱ期多中心临床研究，将拉帕替尼联合卡培他滨作为对照组，数据显示吡咯替尼联合卡培他滨治疗能够为患者提供更好的客观缓解率和PFS，尤其是PFS延长超过一倍以上（18.1个月vs 7.0个月）。
吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期HER2阳性乳腺癌Ⅱ期临床试验结果令人鼓舞，成功入选2017年SABCS大会壁报讨论，也是唯一一个入选“Spotlight Session”的中国研究，同时入选本次大会年度回顾的重要进展之一，表明我们的吡咯替尼临床研究结果已经引起国外学者的高度关注。
注：研究内容摘自SABCS大会有相关抗HER2治疗研究壁报
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