Nature：RIPK1剪切异常会引起自身炎症性疾病
2019-12-14 海北 MedSci原创
最近，研究人员发现，在人类细胞中，杂合的错义突变D324N，D324H和D324Y可以阻止RIPK1的半胱天冬酶裂解，并导致早发性周期性发热综合征和严重的间歇性淋巴结病，研究人员将这种情况称为“抗裂解性RIPK1诱导的自体炎症综合征”。
RIPK1是先天性免疫信号通路的关键调节因子。为了确保最佳的炎症反应，RIPK1被翻译后修饰所调节，包括已被广泛研究的泛素化和磷酸化事件，以及caspase-8介导的剪切。
尽管人们认为这种剪切事件会抑制RIPK3的激活和坏死，但至今为止，其在生理上的相关性仍不清楚。
最近，研究人员发现，在人类细胞中，杂合的错义突变D324N，D324H和D324Y可以阻止RIPK1的半胱天冬酶裂解，并导致早发性周期性发热综合征和严重的间歇性淋巴结病，研究人员将这种情况称为“抗裂解性RIPK1诱导的自体炎症综合征”。
为了定义这种疾病的机制，研究人员制作了抗裂解的Ripk1D325A突变小鼠品系。 研究人员发现，Ripk1-/-小鼠会死于全身性炎症，而Ripk1D325A / D325A小鼠则在胚胎发生过程中死亡。Casp8和Ripk3的联合缺失可以完全防止胚胎致死，但Ripk3或Mlkl的单独缺失则不能。
RIPK1激酶活性的丧失也阻止了Ripk1D325A / D325A的胚胎致死性，但是这些小鼠在断奶之前会因为依赖RIPK3的方式，发生多器官炎症而死亡。
一致的是，Ripk1D325A / D325A和Ripk1D325A / +的细胞对依赖RIPK3的TNF诱导的细胞凋亡和坏死病敏感。
杂合的Ripk1D325A / +小鼠是可以存活的，并且完全正常，但对体内的炎症刺激会产生过度反应。
因此，这些结果表明，胱天蛋白酶介导的RIPK1剪切在胚胎发育过程中十分重要，RIPK1的胱天蛋白酶的剪切不仅抑制了坏死病，而且在整个生命过程中都保持了炎症稳态。
原始出处：
Najoua Lalaoui et al. Mutations that prevent caspase cleavage of RIPK1 cause autoinflammatory disease. Nature, 2019; DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1828-5
本文系梅斯医学（MedSci）原创编译整理，转载需授权!
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#Nat#
58
#自身炎症性疾病#
105
#自身炎症#
95
#炎症性疾病#
100
#RIPK1#
71
#炎症性#
66
新的进展，好文章！
108