“绘”解读真报告丨中国前列腺癌HRR基因—CDK12突变率高于国外，PARP抑制剂获益可能性更高！

前列腺癌的发病机制与遗传、年龄、环境等因素均有密切关系，确诊早期的患者通过标准治疗通常生存预后较好，但对于那些初诊即晚期（占比2/3）的患者而言，5年生存率仅约30%。研究发现，携带同源重组修复（HRR）基因突变的前列腺癌患者，能够从PARP抑制剂（PARPi）靶向治疗中获益，所以HRR基因突变检测，受到2024版前列腺癌CSCO指南的重点推荐。

图1 前列腺癌CSCO指南检测推荐

CDK12基因对胚胎发育和维持基因组稳定性具有重要意义，属于HRR家族成员。研究证实，CDK12突变导致同源重组（HR）修复障碍，引起DNA双链断裂，抑制DNA损伤反应（DDR），细胞出现凋亡。HRR基因突变可以与PARP抑制剂通过“合成致死”来杀伤肿瘤细胞，指导患者靶向治疗^[1-2]。

图2 PARP抑制剂合成致死原理图

中山大学三附院的研究显示，前列腺癌是CDK12基因突变率最高的癌种，CDK12有害突变在中国前列腺癌患者中的发生率为8.75%（23/263），这一数据在上交大附六院的荟萃性研究中为7.26%（n=5182），在仁济医院的患者队列统计中为15%（n=292）^[3-5]，均高于国外的前列腺癌患者研究数据5%-7%^[5]和4.7%^[6]。研究也证实，CDK12突变与前列腺癌较差的生存显著相关，并且进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间更短，为预后不良因子。所以，通过基因检测可能为前列腺癌患者带来必要的指导策略。

图3 前列腺癌不同治疗线数的基因突变率^[5]

接下来，我们结合近期前列腺癌检出CDK12突变的报告，分享下案例解读。

案例介绍

本案例是一名79岁的男性患者，7年前病理就确诊前列腺癌并进行手术切除肿瘤。后续给予诺雷得，康士得等内分泌规律治疗，继而给予阿比特龙新型内分泌药物及保骨治疗。目前，PET-CT显示肿瘤进展，并存在骨转移。会诊意见显示：前列腺恶性肿瘤，并给出“必要可行基因检测”的指导方案。临床结合患者病情和会诊需求，选择我司“实体瘤201基因PLUS版”检测。

图4 患者会诊意见

检测结果

经过完备的检测分析后，报告检出CDK12基因两个截短突变、AR基因错义突变以及MDM4基因扩增突变。

图5 患者报告检测结果

其中，靶向治疗上CDK12基因正是属于HRR基因，提示获益于PARP抑制剂的可能，也应该是临床重点关注的突变。我司也响应临床需求，在报告中单独设置“PARP抑制剂疗效相关基因检测”模块，并详细解读基因的意义和药物指导，方便临床医生直观地了解。

图6 报告“PARP 抑制剂疗效相关基因检测详解”模块（部分截图）

在免疫治疗层面，本次患者检出微卫星稳定型（MSS）以及较低的肿瘤突变负荷（TMB）提示可能从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益相对较少。并且，MDM4基因扩增为免疫治疗超进展基因，可能与免疫治疗引起的超进展相关，也提示免疫治疗应谨慎选择^[7]。

图7 患者免疫治疗基因检测结果

另外，我们知道前列腺癌是遗传性高发的癌种，所以遗传性势必也是患者及家人关心的信息。本次201基因检测项目则包括了近百个遗传性肿瘤相关基因，报告均未检出胚系有害突变，提示患者肿瘤遗传风险相对较低。

图8 患者遗传性基因检测结果

关键结果靶点分析

针对本次患者检出的CDK12基因，匹配上了A级别的高证据等级靶向药物。下面，我们做下重点解读。

图9 基因检测靶向治疗用药推荐

目前，FDA 批准奥拉帕利用于先前接受恩扎卢胺或阿比特龙治疗后疾病进展且携带有害或疑似有害胚系或体细胞 HRR基因突变（包括CDK12）的 mCRPC成年患者。该获批是基于PROfound研究^[8-9]，证实奥拉帕利在HRR突变患者中的良好疗效。其中，61例CDK12突变的患者中获得5.09个月的中位PFS，显著长于对照组（2.20个月），复发死亡风险降低26%（HR, 0.74）。

图10 Profound临床试验结果

去年，FDA批准Talazoparib（他拉唑帕利）联合恩扎卢胺用于HRR基因（包括CDK12）突变的mCRPC。TALAPRO-2研究证实，较恩扎卢胺单药，他拉唑帕利联合恩扎卢胺可显著延长HRR突变患者的影像学无进展生存时间（NR vs.13.8个月，HR=0.45. P<0.0001），且OS有改善趋势^[10]。今年，ESMO大会也公布了该研究中国队列数据：HRR突变组中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组的中位放射影像无进展生存期（rPFS）显著优于恩扎卢胺组（HR 0.16；P=0.0044）^[11]。

图11 TALAPRO-2临床研究中国队列数据

我们也找来最新的2024版前列腺癌CSCO诊疗指南，指南针对HRR突变的去势抵抗性前列腺癌患者，结合患者既往的化疗/内分泌治疗治疗史，相应推荐了多种治疗方案，以供参考。

图12 CSCO指南的治疗推荐

另外，患者既往服用过阿比特龙内分泌药物，影像学表现多发转移，存在耐药现象。我们关注患者的耐药原因分析，参考检测报告及权威OncoKB™数据库，本次基因检测检出的AR基因p.L702H突变，经临床前研究证实是阿比特龙的耐药因素^[12]。所以，检测结果也符合临床实际情况，实则辅助临床评估了分子层面的耐药原因。

图13 摘自OncoKB™数据库

总结下，结合患者阿比特龙内分泌治疗进展存在耐药多发转移的治疗史，提示上述奥拉帕利或者他拉唑帕利联合恩扎卢胺的治疗可能是患者后续重点关注的方案。这也意味着本次适当的基因检测确实为患者带来良多，遗传、耐药和后续治疗的全方位分析，无不从多个角度为患者的良好生存提供着希望！

参考文献：

[1]Murai J, Pommier Y. BRCAness, Homologous Recombination Deficiencies, and Synthetic Lethality. Cancer Res. 2023 Apr 14;83(8):1173-1174. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0628. PMID: 37057596.

[2]Fan Y , Liu Z , Chen Y H Z .Homologous Recombination Repair Gene Mutations in Prostate Cancer: Prevalence and Clinical Value[J].Advances in therapy.  2024, 41(6):2196-2216.DOI:10.1007/s12325-024-02844-7. 

[3]Zhang W, Zhou L, Di J. Prognostic and clinicopathological value of CDK12 mutation in prostate cancer: a meta-analysis. Expert Rev Anticancer Ther. 2023 Feb;23(2):207-216. doi: 10.1080/14737140.2023.2168647. Epub 2023 Feb 3. PMID: 36734254.

[4]Ke Li et al., The prevalence of CDK12 alterations in Chinese cancer patients and the association with tumor mutation burden(TMB) and survival.. JCO 38, e13663-e13663(2020).DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e13663

[5]Dong B, Fan L, Yang B, Chen W, Li Y, Wu K, Zhang F, Dong H, Cheng H, Pan J, Zhu Y, Chi C, Dong L, Sha J, Li L, Yao X, Xue W. Use of Circulating Tumor DNA for the Clinical Management of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Multicenter, Real-World Study. J Natl Compr Canc Netw. 2021 May 14;19(8):905-914. doi: 10.6004/jnccn.2020.7663. PMID: 33990090.

[6]Rescigno P, Gurel B, Pereira R, Crespo M, Rekowski J, Rediti M, Barrero M, Mateo J, Bianchini D, Messina C, Fenor de la Maza MD, Chandran K, Carmichael J, Guo C, Paschalis A, Sharp A, Seed G, Figueiredo I, Lambros M, Miranda S, Ferreira A, Bertan C, Riisnaes R, Porta N, Yuan W, Carreira S, de Bono JS. Characterizing CDK12-Mutated Prostate Cancers. Clin Cancer Res. 2021 Jan 15;27(2):566-574. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2371. Epub 2020 Sep 28. PMID: 32988971; PMCID: PMC7855716.

[7]Weiqiang Ju et al., Association between MDM2/MDM4 amplification and PD-1/PD-L1 inhibitors-related hyperprogressive disease: A pan-cancer analysis.. JCO 37, 2557-2557(2019).DOI:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.2557

[8]de Bono J, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore N, Sandhu S, Chi KN, Sartor O, Agarwal N, Olmos D, Thiery-Vuillemin A, Twardowski P, Mehra N, Goessl C, Kang J, Burgents J, Wu W, Kohlmann A, Adelman CA, Hussain M. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2091-2102. doi: 10.1056/NEJMoa1911440. Epub 2020 Apr 28. PMID: 32343890.

[9]Dong B , Yang B , Chen W ,et al.Olaparib for Chinese Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: A Real-World Study of Efficacy and Gene Predictive Analysis[J].  2021.DOI:10.21203/rs.3.rs-1055524/v1.

[10]Agarwal N, Azad AA, Carles J, Fay AP, Matsubara N, Heinrich D, Szczylik C, De Giorgi U, Young Joung J, Fong PCC, Voog E, Jones RJ, Shore ND, Dunshee C, Zschäbitz S, Oldenburg J, Lin X, Healy CG, Di Santo N, Zohren F, Fizazi K. Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jul 22;402(10398):291-303. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01055-3. Epub 2023 Jun 4. Erratum in: Lancet. 2023 Jul 22;402(10398):290. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01482-4. PMID: 37285865.

[11]1633P:Phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) vs placebo (PBO) + ENZA as first-line (1L) treatment in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): TALAPRO-2 (TP-2) China cohort. 2024 ESMO.

[12]Shiota M, Akamatsu S, Tsukahara S, Nagakawa S, Matsumoto T, Eto M. Androgen receptor mutations for precision medicine in prostate cancer. Endocr Relat Cancer. 2022 Aug 17;29(10):R143-R155. doi: 10.1530/ERC-22-0140. PMID: 35900853.