病例:曲妥“方舟”，HER2阳性乳腺癌的“新”希望
2019-10-16 杨培东 肿瘤资讯
HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性强、复发率高、预后不良的乳腺癌类型。临床实践中，HER2阳性乳腺癌患者在肿瘤较大，又有保乳意愿时需要考虑新辅助治疗。新辅助治疗能够缩短手术时间，减少术后并发症，甚至部分患者能够增加保乳、保腋窝的机会。本文分享一例HER2阳性乳腺癌患者通过新辅助治疗获益的病例，分享这类患者的诊疗思路。
HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性强、复发率高、预后不良的乳腺癌类型。临床实践中，HER2阳性乳腺癌患者在肿瘤较大，又有保乳意愿时需要考虑新辅助治疗。新辅助治疗能够缩短手术时间，减少术后并发症，甚至部分患者能够增加保乳、保腋窝的机会。本文分享一例HER2阳性乳腺癌患者通过新辅助治疗获益的病例，分享这类患者的诊疗思路。
基本情况
患者女性，45岁，绝经前，既往行子宫次全切术。2018年12月主因“发现右乳肿物2周”就诊于我院。否认慢性病、传染病、家族病史。
现病史
患者入院后查体：右乳内上象限2点钟距乳头2cm可及一肿物，大小3.0 cm × 2.0 cm，质硬，边界欠清，活动可，与周围组织无粘连。右侧腋窝可触及一约3.0 cm × 2.0 cm大小，相互融合，质地硬，无压痛，边界清，肿物移动度尚可。左乳及左侧腋窝、锁骨上未及明显肿物。
影像学检查示：①乳腺超声：右乳腺2点位于乳头旁腺体层内可见一低回声团块，范围约3.2 cm × 1.9 cm，形态不规则，边界欠清晰，呈蟹足样，内部及周边可见血流信号。6点钟位于乳头下方处腺体层内另可见一低回声团块，范围约3.6 cm × 1.9 cm，形态不规则，边界欠清晰，呈蟹足样，内部可见高回声钙化点，见血流信号，考虑BIRADS 4c。肿块周边未见导管扩张，未见皮下血肿，未见皮肤增厚。左乳腺体层回声均匀，未见明显占位性病变，未见异常血流信号。右腋窝多发淋巴结，左侧腋窝、双侧锁骨上未见明显异常淋巴结回声。②乳腺钼靶（图1）示：右乳占位伴右侧腋下淋巴结肿大，转移不除外，建议活检，BI-RADS 4b类。左侧腋下反应增生性淋巴结。③乳腺MR示（图2）：右乳内上象限占位并周围多发小结节，距乳头约26 mm可见一径线约24 mm的稍长T1长T2、DWI高信号类圆形结节状肿块影，BI-RADS 5类。④PET-CT示：右乳内上象限见一直径约2.1 cm的结节状高密度影，边界欠清，CT值约35Hu，可见明显异常FDG浓聚。右侧腋窝见多发大小不一淋巴结，最大者横径约1.4 cm，可见明显异常FDG浓聚。余相关实验室和影像学检查未见明显异常。
2018年12月20日，排除明显禁忌后行超声引导下右乳腺肿物及腋窝穿刺活检术，病理示：（右乳）浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC），SBR Ⅲ级，右腋窝淋巴结中见癌浸润。（浸润癌）免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（3+），Ki-67(+60%)，结合患者病史及病理学检查，目前诊断明确为：右乳腺浸润性导管癌伴右腋窝淋巴结转移 (pT2N2M0，ⅢA期，分子分型：HR阴性HER2阳性型)。
经与患者本人及家属沟通，建议行术前新辅助化疗联合靶向治疗EC-TH方案，具体用法为：表柔比星90 mg/m2 d1 C1~4，环磷酰胺600 mg/m2 d1 C1~4后序贯多西他赛80 mg/m2 d1 C5~8+曲妥珠单抗首剂8 mg/kg，后6 mg/kg d1 C5~8。分别于第3、5、7个周期治疗前和8周期治疗完成后进行综合疗效评价，分别评价为：病情稳定(stable disease，SD)、部分缓解(partial response，PR)、PR、维持PR。
手术治疗
完成既定方案化疗后，未见明显禁忌，患者行右乳腺癌改良根治术，手术过程顺利。术后病理示：术后病理可见一处灶癌巢残留，直径约0.25 mm，未见脉管内癌栓，新辅助化疗后部分缓解（Miller-Payne分级：4级），淋巴结共0/14枚癌转移。新辅助治疗疗效评估：tpCR。患者术后拟继续行曲妥珠单抗加帕妥珠单抗继续治疗满一年。
点评专家
黄韬，主任医师，国家二级教授， 博士、硕士研究生导师，武汉协和医院乳腺甲状腺中心主任、外科教研室主任，中国医师协会甲状腺外科医师委员会 副主任委员，中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会 副主任委员，中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会临床研究学组 组长，湖北省医学会普外分会乳甲学组 副组长，湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会 荣誉主任委员，湖北省生物医学工程学会乳甲生物治疗专业委员会 副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，中国抗癌学会甲状腺专业委员会委员。
点评
（1）HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗优选含曲妥珠单抗的方案
术前新辅助治疗（neoadjuvant therapy）是指通过术前的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT)、新辅助内分泌治疗（neoadjuvant endocrine therapy，NET)等手段，使乳腺癌患者能够快速达到缩瘤、降期、保腋窝的目的，为进一步的手术创造条件，增强患者对治疗的信心。当前《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》指出HER2阳性乳腺癌术前治疗满足以下条件之一者可选择：①肿块较大（＞5cm）；②腋窝淋巴结转移；③ HER2阳性；④三阴性；⑤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。
对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，曲妥珠单抗是目前最基础、应用最为广泛的靶向治疗药物，其联合化疗与单用化疗相比能够显着提高病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率，既往多项研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。目前针对HER2阳性的新辅助治疗方案主要是包含曲妥珠单抗且优选含紫杉类药物的治疗方案，如TCbH（证据级别1A）、AC-TH（1B）等。
患者在初次就诊时肿块较大，腋窝淋巴结阳性，所以积极予以EC-TH方案的新辅助治疗是合适且积极的。目前认为术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，无论是否达到pCR，目前指南推荐术后应继续使用曲妥珠单抗，患者术后拟坚持曲妥珠单抗抗HER2治疗，至今未见明显复发。新辅助治疗，患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应维持至少6~8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。
（2）从新辅助到辅助，HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗是基本选择
既往NeoSphere研究显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向联合化疗能够显着提高pCR率并改善患者生存，4周期多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案（TH+P）达到 pCR 的比例为46%，高于其它三种方案：多西他赛+曲妥珠单抗 29%；多西他赛+帕妥珠单抗 24%；曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 17%。正是基于NeoSphere的研究结果，美国FDA将帕妥珠单抗纳入审评快速通道并批准其新辅助治疗适应证。PEONY研究也证实，在中国人群中，THP方案相比TH方案，pCR率可以得到显着提升，分别为39.3%和21.8%，P = 0.0014。
而国际多中心随机对照研究APHINITY则证实与曲妥珠单抗单药联合化疗相比，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗可以显着降低HER2阳性乳腺癌患者19%的iDFS时间（HR 0.81；95%CI 0.66 ~ 1.0；P = 0.045）的复发风险，淋巴结阳性（LN+）或激素受体阴性（HR-）的高复发风险患者获益更显着，复发或死亡风险分别下降23%和24%。其中中国人群获益更显着，LN+或HR-的高复发风险患者的复发或死亡风险降低45%和51%。
CSCO乳腺癌诊疗指南2019版中，双靶方案联合多西他赛方案作为HER2阳性术前新辅助乳腺癌治疗的Ⅱ级推荐，证据级别1A；同时对于有高危因素的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗，指南亦将双靶方案作为Ⅱ级推荐。
就该患者而言，其淋巴结阳性数目多、激素受体阴性、Ki-67高表达等特征表明其属于术后复发风险较高的高危人群，双靶方案联合紫杉类的新辅助治疗方案可以作为首选推荐，而术后辅助方案，仍应优先考虑双靶方案，以最大限度降低患者复发风险。
总之HER2 阳性乳腺癌患者新辅助治疗中，曲妥珠单抗是基本药物，应优先考虑含曲妥珠单抗的治疗方案，在此基础上可联合紫杉类或蒽环类药物。在标准曲妥珠单抗治疗的前提下，从术前新辅助治疗到术后辅助治疗，双靶方案均具有良好的应用前景，HER2阳性乳腺癌患者选择双靶方案可以有更多期待。
陈德波，医学博士、副主任医师、副教授、硕导，泉州市第一医院乳腺科科主任，中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会委员，中华中医药学会乳腺病分会委员，中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员，中国康复医学会修复重建外科专业委员会体表肿瘤整形学组委员，中国整形美容协会肿瘤整复分会委员，福建省医学会外科学分会乳腺外科学组委员，泉州市医学会乳腺病分会主任委员。
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