马文斌：2018年胶母细胞瘤临床治疗进展
2019-04-02 马文斌 赵炳昊 孔梓任 王裕 中华医学信息导报
2018年来，胶母细胞瘤的临床试验主要围绕传统化疗、放疗、靶向治疗以及免疫治疗，其中多种经典方式的组合也成为新的治疗趋势。
胶质细胞瘤是成人中枢神经系统发病率第一位的原发性肿瘤，其中胶母细胞瘤（GBM）占55%左右。GBM恶性程度极高，其发病率随着年龄增长而上升，65岁以上人群的发病率为年轻人群的2.63倍。尽管综合手术、放疗、化疗和靶向治疗等多种治疗策略，胶质瘤患者的预后仍较差。随着胶质瘤生物免疫治疗的临床研究方兴未艾，对于脑恶性肿瘤的治疗策略更加多元化。本文对2018年来较有代表性和影响力的部分胶质瘤临床试验及研究进行梳理及汇总，以强调目前胶质瘤治疗多元化的局面，便于在更新当前的治疗策略同时发现更多的治疗方法。
细胞毒治疗与放疗
在近70年治疗胶质瘤路程中，细胞毒化疗一直扮演着重要角色。以替莫唑胺（TMZ）、亚硝脲为代表的甲基化药物分别是一线、二线用药的代表。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）是细胞中维持基因组稳定，修复DNA损伤的一类蛋白质，也可以使胶质瘤细胞对化疗药产生抗性，而其启动子区甲基化将使MGMT沉默从而提高肿瘤的化疗药敏感性。MGMT启动子区甲基化是胶质母细胞瘤患者的重要预后标志，也是预测TMZ治疗老年胶母细胞瘤是否有效标志。
针对MGMT甲基化状态有什么明确的可重复阈值，能够快速准确筛选出对TMZ化疗敏感和不敏感的脑胶质瘤患者？尤其是筛选出不适合TMZ化疗的人群以使用新治疗手段；就此问题，2018年12月，Clinical Cancer Research发表了来自瑞士洛桑大学医院的Monika E Hegi教授团队关于“应用MGMT启动子甲基化阈值来筛选出不适合TMZ治疗的人群”的荟萃分析研究，即入选4个方法学相同的Ⅲ期及Ⅱ期临床试验，通过统计学方法获得区分MGMT甲基化患者的上下界值，将胶质母细胞瘤患者分为MGMT启动子甲基化，灰区以及真性非甲基化三类，并证明替莫唑胺对于此三类患者的预后影响具有显著差异，由此可以筛选对TMZ不敏感的GBM患者，对于umMGMT患者在指导临床化疗用药方面，入选临床试验方面具有重要意义。
2019年2月，Lancet杂志发 布了一个开放标签、随机对照实验，旨在比较放疗结合洛莫司汀（CCNU）与TMZ联合疗法与放疗结合的TMZ单药的标准治疗在有MGMT启动子甲基化突变的新诊断胶母细胞瘤患者（nGBM）中的作用。CCNU是亚硝脲类抗肿瘤药，具有脂溶性能通过血脑屏障；可使肿瘤细胞的DNA断裂。该实验证实：CCNU+ TMZ联合应用能提升MGMT突变的胶母细胞瘤患者的总生存期，但因其结果比较靠近临界值，故在向临床转化时需要更加谨慎。
分子靶向治疗
随着对GBM分子病理认识的深刻，自2018年以来几项分子靶向药物治疗复发GBM（rGBM）及与Stupp标准方案联合治疗nGBM能在mOS获益，使得患者及神经肿瘤学者看到新的希望。
2019年1月，Lancet杂志发表了一个开放标签、随机对照的Ⅱ期临床试验，对比瑞戈非尼和CCNU在rGBM的有效性和安全性。Regorafenib为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以抑制血管生成以及其他肿瘤驱动基因通路，其能阻断肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖并调控肿瘤微环境，从而抑制肿瘤的增殖与侵袭。该试验证实瑞戈非尼是一种可行的治疗rGBM的药物，其不良反应需要进一步探究。
2019年初，发表在Clinical Cancer Research杂志上的一个Ⅱ期临床试验：Iniparib [PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制物， 依尼帕利布]联合TMZ 同步放化疗+辅助化疗治疗nGBM，患者耐受性良好。
2018年，Int J Radiat Oncol Biol Phys杂志发布了一个Ⅱ期临床实验，评估Bortezomib （蛋白酶体抑制剂，硼替佐米）连用TMZ以及局部放疗在nGBM中的疗效和安全性。Bortezomib抑制了细胞中某些蛋白的水解，从而抑制了细胞黏连、血管新生、和细胞因子介导的胞间通讯，从而影响肿瘤微环境。
免疫治疗
免疫治疗正在成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后又一肿瘤治疗方案，通过调节免疫应答治疗疾病，在多种肿瘤中有着良好的耐受性并能显著提升患者预后。然而，中枢神经系统有着非常特殊的免疫环境，血脑屏障使得中枢神经系统成为了相对的免疫豁免区，经典淋巴系统的缺乏、主要组织相容性复合物表达的减少、常驻抗原呈递细胞受限均抑制着抗肿瘤免疫反应。肿瘤免疫学家、神经肿瘤学家仍在不懈努力，在2018年取得了多项成果。
抗原肽疫苗也是一种常见的主动免疫治疗，具有针对预先确定的抗原产生免疫应答的优势，给药便捷，不良反应较小。相比于固定靶点的疫苗，个体化多肽疫苗可以根据患者体内不同的突变位点、类型和特异性表达的肿瘤新抗原设计免疫靶点，继而个性化激活免疫系统，实现真正的个体化精准治疗。2019年，Neuro-oncology杂志发表了一个开放标签的随机对照试验，来评价个体化多肽疫苗在复发胶母细胞瘤中的作用，提示着有选择性地应用个体化多肽疫苗仍有可能使患者获益。
此外，2018年底，Nature连发两篇个体化多肽疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究：Keskin等发现在个体化多肽疫苗给药后，来自外周血的新抗原特异性T细胞可以迁移到颅内GBM肿瘤处，产生有效应答，证明了多表位、个性化新抗原疫苗接种的策略对于低突变负荷、冷肿瘤微环境的GBM是可行的；Hiff等发现肿瘤相关抗原肽与肿瘤特异性均展示出了良好的安全性，个体化的肿瘤相关抗原肽可持续诱导CD8 +T细胞应答，个体化的肿瘤特异抗原肽则能同时诱导CD4+和CD8+T细胞应答，这些结果为个体化多肽疫苗的应用带来曙光。
2019年2月， Nature Medicine发表了西班牙Navarra大学的Ignacio Melero教授团队关于“纳武单抗新辅助治疗对可切除性胶质母细胞瘤免疫微环境的调控”的报道，结果显示出了纳武单抗新辅助治疗可以提高机体的抗肿瘤免疫活性，部分接受治疗的患者至今已获得了超过2年的无病生存期。此外，该研究还发现TCR的表达情况是一筛选治疗敏感患者的潜在指标。
过去一年，胶质瘤免疫治疗领域飞速发展。尽管免疫治疗仍未能普适性地应用在全部患者中，但多个研究均表明，具有部分子生物学特征的患者能够从免疫治疗获益。因此，在继续探索各种免疫治疗在胶质瘤中的安全性及整体效果的同时，筛选对治疗敏感的患者，进而针对性地对这些患者进行免疫治疗，也将是未来的研究重点之一。
病毒治疗及其他
2018年，NEJM杂志发表了杜克大学病毒疫苗疗法的最新进展，旨在说明脊髓灰质炎-鼻病毒疫苗在rGBM中的作用。有61例接受病毒疫苗治疗，有104例在该医学中心既往接受过相关治疗。试验组的中位生存期为12.5个月，对照组的中位生存期为11.3个月；2年中位生存率分别是21%、14%；3年中位生存率分别是21%、4%。病毒疗法的毒副反应并不明显。综上脊髓灰质炎-鼻病毒疗法在rGBM中安全、可行。值得注意的是一些研发已久的药物组合起来可能也会在胶质瘤方面具有出其不意的效果。例如Cancer杂志在2018年发布了一项Ⅰ/Ⅱ期临床实验，探究美金刚、甲氟喹和二甲双胍在胶质瘤中的作用。
美金刚可以对瘤周神经组织保护抑制胶母细胞瘤及其他高级别胶质瘤细胞的增殖；抗疟疾类药物（甲氟喹）因其具有能够插入DNA双螺旋结构的能力及其亲溶酶体的性质，使其能够改变细胞的功能，进而使人们认识到了它抗肿瘤的潜能；二甲双胍可降低细胞周期蛋白D1的表达和诱导细胞凋亡来阻断细胞周期进程。本研究针对TMZ联合美金刚、甲氟喹和二甲双胍对GBM的瘤作用进行了深入探索，并确定了这三种药物与TMZ联合使用时的最大耐受剂量和剂量限制毒性，这为此三种药物的进一步大规模临床试验奠定了坚实的基础。
小结与展望
2018年来的临床试验主要围绕传统化疗、放疗、靶向治疗以及免疫治疗，其中多种经典方式的组合也成为新的治疗趋势。虽有成功的试验出现，但是能有效延长胶质瘤患者生存期的试验仍然偏少。近年，生物免疫治疗的研究取得了不俗的进展。溶瘤腺病毒、脊髓灰质炎-鼻病毒、减毒腺病毒试验在不断开展，以及它们组合带来突破性的治疗效果，生物免疫治疗正在成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后，又一具有巨大潜在获益的肿瘤治疗方案。
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