Immunity：细胞微环境可以影响炎症细胞的基因表达、调节免疫反应！

人体通过先天免疫细胞（如巨噬细胞）应对发育及稳态调解过程中遇到的多种刺激，其转录可塑性是它实现复杂功能的基础。这种基因表达的动态变化不仅由遗传谱系决定，还取决于启动子、增强子等转录因子的表达变化。

值得注意的是，巨噬细胞的许多功能是通过Ⅰ型干扰素（IFNⅠ）刺激细胞毒性细胞而实现的。因此，预防其产生的组织损伤也成为了炎症过程中的一个重要部分，这种调控可以通过上述基因表达水平的变化来实现。事实上，炎症基因的表达不仅受到细胞内部调控，还受到细胞外部环境的调控，例如花生四烯酸衍生物前列腺素 E2 (PGE2)可以调节细胞募集、血管舒张、细胞毒性反应等，其在肿瘤微环境中具有重要的免疫调节作用。那么，细胞微环境中的PEG2能否调控巨噬细胞的免疫反应呢？

近日，《免疫》杂志在线发表了意大利Vita-Salute 圣拉斐尔大学Renato Ostuni研究组名为“A PGE2-MEF2A axis enables context-dependent control of inflammatory gene expression”的研究成果。该研究通过基因组及功能分析揭示了PGE2信号控制炎症基因转录的基本原理，并确定了巨噬细胞中 PGE2 驱动的免疫调节的决定因素。

研究人员使用脂多糖（LPS）及PEG2或IL-10/IL-4对小鼠骨髓源巨噬细胞 (BMDM)进行刺激，并通过RNA-seq分析其基因表达差异。结果显示，存在LPS刺激时，PGE2、IL-10 和 IL-4 介导不同的LPS诱导基因组表达。其中，PEG2可以拮抗LPS，抑制IFN-β的的合成。进一步实验表明，PGE2在体外和体内均对LPS诱导的炎症基因表达具有抑制作用。

PGE2拮抗LPS诱导的炎症基因表达

那么，PGE2的调节作用是如何实现的呢？研究显示，PGE2对信号转导通路无明显影响，而染色质免疫沉淀偶联测序 (ChIP-seq) 以及使用测序 (ATAC-seq) 实验检测提示PGE2介导了炎症基因增强子MEF2的功能失活。进一步在巨噬细胞中进行验证后，研究人员证实PEG2可功能性灭活MEF2A。

PGE2通过MEF2A控制炎症基因

另一方面，研究人员敲低巨噬细胞中的MEF2A后发现，MEF2A的缺失导致炎症基因增强子功能性失活，抑制IFN-β的表达，从而抑制巨噬细胞介导的炎症反应。ChIP-seq分析表明PGE2部分通过拮抗MEF2A转录伴侣ERK5的激活来抑制验证基因的表达。

PGE2通过ERK5靶向MEF2A

总而言之，此研究剖析了脂多糖 (LPS) 诱导基因的基因组特性，发现PGE2可通过拮抗炎症基因增强子MEF2A抑制其表达，并消除接触刺激后的IFN I诱导的先天免疫反应。

因此，拮抗性环境因素是炎症基因表达的重要调节因素，也是提供免疫保护、防止组织损伤的关键环节。此研究中的PGE2-MEF2A轴可以作为环境依赖性炎症控制的靶点，使炎症基因表达的环境依赖控制成为可能。

原始出处：

Francesco Cilenti， et al. A PGE2-MEF2A axis enables context-dependent control of inflammatory gene expression. Immunity，2021.