Cell子刊：厦门大学第一附属医院在治疗晚期胃癌方面取得突破！

导读：胃癌是最严重的恶性肿瘤之一，在发病率和死亡率方面位居世界前五大最常见的恶性肿瘤。尽管对胃癌病因的了解有所进展，但在目前的标准治疗后，大约60%的胃癌患者产生局部复发或癌症转移。

近日，厦门大学第一附属医院的研究人员在《Cell Reports》上发表了名为“Apatinib remodels the immunosuppressive tumor ecosystem of gastric cancer enhancing anti-PD-1 immunotherapy”的文章，研究人员表明了在PD-L1抗体免疫治疗中对晚期胃癌的免疫抑制作用，并克服了检查点免疫治疗耐药性的潜在靶点。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00448-5

研究背景

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虽然免疫检查点阻断在各种实体瘤免疫治疗方面实现了突破，但由于胃肿瘤生态系统的高分子和细胞异质性，PD-1/PD-L1抑制剂治疗只有少数胃癌患者产生长期疗效。因此，研究人员需要揭示晚期胃癌免疫抑制的分子机制，以pd -L1抗体免疫治疗为基础进一步开发更有效和精确的联合治疗。

VEGF抗体和VEGDR2介导的信号被广泛激活，在胃癌的发病机制中起着至关重要的作用。研究发现，胃癌患者的肿瘤VEGF抗体浓度与肿瘤侵袭性增加和生存率降低有关。同时VEGF阻抗体断具有逆转免疫检查点抑制剂耐药性的潜力，是多种肿瘤联合治疗方案中很有前景的治疗方案。在临床试验中新一代抑制剂阿帕替尼(apatinib)靶向VEGFR2与PD-L1抑制剂联合使用可显著增强胃癌的抗肿瘤活性。然而，阿帕替尼使胃肿瘤生态系统恢复整场并逆转抗pd -L1抗体耐药性的机制尚不清楚。

研究方法

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癌细胞具有改变其免疫原性特征的能力，导致形成积极抑制免疫反应的微环境为了防止免疫抑制肿瘤微环境(TME)的形成，人以探索T细胞以外的新的免疫治疗靶点。研究表明，靶向或重编程肿瘤浸润性骨髓细胞或成纤维细胞可以增强实体瘤患者的PD-L1抗体免疫治疗。

高通量单细胞RNA测序(scRNA-seq)已经成一种破译多种实体肿瘤内异质性的工具。深入的scRNA-seq分析揭示了TME内细胞成分的调控、进化和相互作用。目前，scRNA-seq越来越多地被用于构建原发性和转移性胃癌的单细胞转录组图谱。然而，由于从晚期胃癌患者获得的免疫治疗标本数量有限，PD -L1抗体的免疫治疗中形成免疫抑制性TME的机制仍然未知。

患者源性异种移植物(PDXs)是广泛使用的模型系统，其准确概括了亲代肿瘤的组织病理学特征、分子特征和药物反应。在本研究中，研究人员首先对人源化小鼠模型的进行了RNA测序以建立单细胞谱。细胞源异种移植(CDX)小鼠模型的分子和功能分析直接证实了在PD -L1抗体免疫治疗中的治疗效果，突出了该方法在指导晚期胃癌免疫治疗发展方面的巨大潜力。如图1A所示，将5- 6周龄的免疫缺陷NCG小鼠静脉注射人CD34+造血干细胞(hCD34+ hsc)。在第17-20周给药期间，超过20%的细胞是成熟的人白细胞(hCD45+)。大约20%的人白细胞是CD3+ T细胞，70%是CD19+ B细胞。此外，在给药前17周，流式细胞术检测显示14%的PD-L1阳性异种移植细胞。如图1B所示，将带有GC-PDXs的人源化小鼠随机分为载药组、纳武单抗组和纳武单抗加阿帕替尼组，进行后续给药和分析。纳武单抗加阿帕替尼联合治疗对异种移植物肿瘤的抑制作用(肿瘤生长抑制[TGI] = 0.614)明显优于单独纳武单抗治疗(TGI = 0.345)(图1C-1E)，小鼠体重无明显差异(图1F)。在人源化模型中联合免疫治疗的结果与先前的临床研究一致。总之，这些数据证明阿帕替尼能够增强晚期胃癌的PD -L1抗体免疫治疗。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00448-5

研究意义

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阿帕替尼已被证明可增强晚期胃癌(GC)的PD-L1免疫治疗。研究人员分析了34,182个来自晚期胃癌患者来源的人源化小鼠模型异种移植物的转录组，这些小鼠模型分别接受了载药、纳武单抗或纳武单抗加阿帕替尼的治疗。研究表明PD -L1抗体免疫治疗中对晚期胃癌的免疫抑制作用，并强调了克服检查点免疫治疗耐药的潜在靶点。

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00448-5