2014年结构性心脏病领域 TVT迎来发展“大年”

经导管心脏瓣膜治疗：获多项重大突破

2014年，经导管心脏瓣膜治疗(TVT)获得多项突破，可谓是TVT发展的“大年”。复旦大学附属中山医院葛均波院士和周达新教授对2014年TVT领域的主要进展进行了梳理。

FDA加速审批TAVR瓣膜

2014年，在一系列临床研究证据的支持下，美国食品与药物管理局(FDA)对经导管主动脉瓣置换术(TAVR)瓣膜的审批进入快速节奏。1月17日，FDA批准CoreValve系统用于常规外科手术禁忌的严重主动脉瓣狭窄(AS)患者;6月12日，批准CoreValve系统用于常规外科手术高危的严重AS患者;6月16日，批准SapienXT系统用于外科手术禁忌或高危的严重AS患者。FDA连续批准两种瓣膜用于TAVR，表明了FDA对TAVR效果及发展前景的强烈认可。

AHA/ACC发布新版瓣膜管理指南

2014年3月3日，美国心脏学会/美国心脏病学会(AHA/ACC)联合颁布了《2014年心脏瓣膜病患者管理指南》，这是继2008年发布心脏瓣膜病指南集中更新之后，AHA/ACC首次针对成人心脏瓣膜病发布新版指南。该指南的最大亮点是参照心力衰竭的处理，对心脏瓣膜病进行分期，根据不同分期采取不同处理方式，分别是“危险期”(A期)、“进展期”(B期)、“无症状重度病变期”(C期)和“有症状重度病变期”(D期)。由于手术和经皮介入的风险已经明显下降，新指南降低了干预治疗的门槛，提早了干预时机。在某些情况下，即使在症状发展之前，一些患者仍可以接受干预治疗。例如指南推荐，对于无症状重度二尖瓣反流(MR)患者，即使左室处于代偿期(左室射血分数>60%、左室收缩末内径<40mm)，如果瓣膜可修复(成功修复、无残余MR的可能性>95%)、预期手术死亡率很低(<1%)，在高级心脏瓣膜病中心进行早期干预手术也是合适的(Ⅱa，B)。

高危患者TAVR优于外科手术

CorveValveHighRisk研究是一项前瞻性、多中心、随机、对照研究，入选795例外科手术高危患者，随机分为TAVR组(使用CorveValve瓣膜)及常规外科手术组。结果显示TAVR组1年时的全因死亡率较外科手术组明显降低(14.2%对19.1%，P=0.04)，主要心血管事件和脑血管事件也比外科手术组低。该研究首次证实在外科手术高危患者中TAVR优于外科手术。

首项瓣膜头对头对比研究发表

CHOICE研究是首项头对头对比两种瓣膜的研究，共纳入241例严重AS患者，随机分为CoreValve瓣膜组(120例)和Edwards瓣膜组(121例)。结果显示，CoreValve瓣膜置入成功率低于Edwards瓣膜(77.5%对95.9%，P<0.001)，造成这种差异的原因为Edwards瓣膜组中重度瓣周漏发生率较低(4.1%对18.3%;P<0.001)，置入1个以上瓣膜的比例也较低(0.8%对5.8%，P=0.03)。研究还显示，Edwards组较少新置入永久起搏器(17.3%对37.6%，P<0.01)，但两组30天心血管死亡率、出血和血管并发症无显著差异。虽然目前研究未显示两种瓣膜在短中期死亡率方面有差异，但瓣周漏已被证实增加长期死亡率，而起搏器置入对患者来说也是负担，因此目前研究的证据不利于CoreValve瓣膜。然而，CoreValve瓣膜在某些方面还是有优势，如对于二叶式AS和主动脉瓣反流，CoreValve瓣膜可能更合适。

经股动脉TAVR优于经心尖TAVR

2014年，数项研究显示，经股动脉TAVR的围术期死亡率及并发症发生率低于经心尖TAVR。例如，斯文森(Svensson)等对PARTNER研究的数据进行分析发现，在PARTNERⅠ-A研究中，经股动脉组前3个月的生存率高于经心尖组，虽然2年时两者生存率相似;在PARTNERⅠ-B研究中，经股动脉TAVR较经心尖TAVR每年降低20%死亡率，在2.5年随访期内生存期增加了半年。该研究结论为，经股动脉TAVR较经心尖TAVR能降低围术期死亡率，经股动脉途径应该作为TAVR的首选途径。既往有学者提出，经心尖途径可能较经股动脉途径降低卒中发生率，但新近的研究及荟萃分析显示两种途径的卒中发生率无显著差异。由于经股动脉途径在操作上更为方便、可以局麻下完成、创伤更小、对心肌损伤更小(TAVR患者往往心肌已很脆弱)，目前在全世界范围内经股动脉途径已成为行TAVR的主流途径。

MitraClip效果持久

斯万斯(Swaans)等入选139例行经导管二尖瓣修补术(MitraClip系统)的患者、53例行外科手术、59例接受保守治疗的MR患者进行对比。MitraClip组的EuroSCORE

(23.9%±16.1%)比手术组(14.2%±8.9%)及保守治疗组(18.7%±13.2%)高，MitraClip组(36.8%±15.3%)和保守治疗组(34.5%±16.5%)左室射血分数相近，但低于外科手术组(43.9%±14.4%，P=0.003)。随访1年后，MitraClip组和外科手术组生存率相似(分别为85.8%和85.2%)，均高于保守治疗组(67.7%);第2年和第3年观察到相同趋势。在校正倾向评分及危险因素后，MitraClip组[风险比(HR)0.41，P=0.006]和外科手术(HR0.52，P=0.014)组的生存率均比保守治疗组高，而MitraClip组和外科手术组没有显著差异(HR1.25，P=0.430)。该研究首次显示，MitraClip效果持久，中长期效果和外科手术相当。

经导管二尖瓣置入首获成功

一直以来，经导管房室瓣置入被认为是难以攻克的难题。首例经导管二尖瓣置入术(TMVI)终于在2014年获得成功。英国StThomas医院的4位医生使用新技术，完成了世界首例TMVI，为二尖瓣反流患者带来希望。他们所用的是FORTIS瓣膜。几个月后，另一种介入瓣膜――Tiara瓣膜也被成功置入人体。人体TMVI的成功十分令人鼓舞，标志着TVT时代的全面到来。

Q复旦大学附属中山医院潘文志医师：同为在外科手术高危患者中比较TAVR与外科手术，为什么PARTNERⅠ-A研究得出阴性结论，CoreValveHighRisk研究却得出阳性结论?

A四川大学华西医院陈茂教授：这两项研究之所以得出不同结果可从以下几方面来解释。

第一，差异可能在很大程度上与TAVR术者经验积累和器械改进有关。众所周知，TAVR的学习曲线较长，尤其是经心尖TAVR。PARTNERⅠ-A研究(采用经股动脉和经心尖入路)开始时，美国具有TAVR经验的医院极少，因此参加该研究的中心绝大多数为初次接触TAVR。而开展较晚的CoreValveHighRisk研究(主要采用经股动脉入路，少数采用经锁骨下动脉或经升主动脉入路)多由具备一定经验的中心参加，使TAVR显示出了更好的疗效。此外，CoreValveHighRisk研究中使用的输送鞘直径较小，可能因此减少了严重血管并发症的发生及其对患者预后的不良影响。

第二，两项研究中TAVR组中重度瓣周漏发生率均高于外科组，但在PARTNERⅠ-A研究中更为明显。这可能与CoreValveHighRisk研究采用CT而非超声测量瓣环径、选择的瓣膜型号更加准确有关。更重要的是，PARTNERⅠ-A研究中所使用的EdwardsSapien瓣膜的瓣周漏程度并未随时间推移而缓解，而CoreValveHighRisk研究的瓣周漏则有逐渐缓解的趋势，因而未显著影响患者预后。有学者认为，这可能部分解释了为何PARTNERⅠ-A研究中两组患者死亡率曲线早期分离、后期趋向融合，而CoreValveHighRisk研究中TAVR组患者死亡率优势却能够持续保持。

第三，在并发症方面，CoreValve瓣膜与EdwardsSapien瓣膜最显著的区别在于前者传导阻滞发生率较高，约20%~30%的患者须置入起搏器(后者仅5%左右)。不过，多项研究显示，新发左束支传导阻滞和永久起搏器置入并不增加死亡率，并且置入起搏器的患者不明原因死亡或猝死发生率明显较低，这可能也是CoreValveHighRisk研究中TAVR组死亡率相对较低的原因之一。

第四，与PARTNERⅠ-A研究不同，CoreValveHighRisk研究未采用STS评分作为入选试验的必要标准，最终纳入的患者手术风险相对较低。而登记研究显示，在外科手术风险较低的患者中，TAVR能获得明显更好的疗效，甚至可能优于外科。

Q中国医学科学院阜外医院田美策医师：目前经导管主动脉瓣置换术(TAVR)已经在全国数家心脏中心开展，为需要行主动脉瓣置换的重症及老年患者带来了新的希望，但是相应的随访研究很有限。请这方面的专家为我们年轻医生简要阐述一下目前的经验及体会，以及对未来发展方向的展望?

A复旦大学附属中山医院葛均波院士：2014年，国产介入瓣膜取得突破性发展。由阜外医院牵头的Venus-A主动脉瓣膜临床研究已完成1期临床试验，初步研究结果在2014年中国心脏大会上公布。该试验入选全国5家心脏中心的81例高危主动脉瓣狭窄(AS)患者，平均年龄75岁，平均STS评分4.98%。TAVR手术成功率为96.3%，30天全因死亡率为4.9%，与国际水平相当;20.75%的患者发生房室传导阻滞。随访30天发现，术后患者心功能明显好转，患者的跨瓣压差明显改善，主动脉瓣反流量显著减少。该研究初步证实Venus瓣膜是安全有效的，该瓣膜有望于2015年获批上市。经心尖置入的J-Valve瓣膜系统已在四川大学华西医院、上海中山医院、阜外医院完成50余例手术，初步研究结果也令人满意。MP-Valve瓣膜系统已在上海中山医院完成首例人体置入，并由上海中山医院牵头进行全国多中心临床试验。

复旦大学附属中山医院王春生教授：对于单纯AS或主动脉瓣关闭不全患者，传统瓣膜置换手术不但需要锯开胸骨，还需要体外循环支持，对高龄以及存在其他脏器合并症的高危患者而言风险大、死亡率高。TAVR颠覆了传统主动脉瓣置换方式和路径，大大降低了手术创伤和风险，对高龄高危患者具有巨大优势，全球已有超过15万例患者接受这一术式，是近10年来心脏瓣膜病治疗领域的重大突破。国外主流产品为Corevalve瓣膜及Sapien瓣膜，但因各种原因，国外TAVR产品始终未能正式进入中国市场。

近年来，国内也积极加入TAVR瓣膜的研制与开发，目前已投入临床试验的是Venus-A瓣膜及J-Valve瓣膜。前者结构与Corevalve瓣膜相似，经股动脉入路，适用于钙化性AS患者，目前已完成80余例手术;后者是一种专为心外科医生设计的介入瓣膜系统，经心尖入路，创新的“定位件”设计结合外科医生近距离操控的手感优势，使得瓣膜定位快速精确，对比剂用量和辐射剂量明显减少。J-Valve瓣膜除可应用于AS患者外，还可应用于主动脉瓣关闭不全患者，适应证更广，目前已完成50余例手术。

目前国内积累的100余例TAVR近期随访结果表明，虽然TAVR手术瓣周漏及Ⅲ度传导阻滞等并发症发生率高于传统手术，但对于高龄、高危单纯主动脉瓣病变患者仍是一个相对安全与合理的选择，目前尚缺乏中远期随访结果。需要强调的是，无论经股动脉还是经心尖TAVR，均应由专业的“心脏团队”评估与实施，且手术应在有体外循环准备的复合手术室进行，普通心导管室无法应对瓣环破裂、瓣膜移位、主动脉夹层、冠脉堵塞、心内结构受损等需要紧急开胸干预的严重并发症，会给患者带来额外风险。

左心耳封堵：房颤患者二线治疗的选择

2014年10月，美国食品与药物管理局(FDA)咨询委员会就Watchman左心耳封堵装置的风险和临床获益进行了几轮投票，但在第二轮有关预防血栓形成和卒中的投票中，意见并不一致，专家组中6票支持，6票反对。在第三轮有关风险获益的投票中，6票支持，5票反对，1票弃权。该委员会主席佩奇(Page)教授认为专家小组的意见是正确的，大多数专家同意该装置应该作为二线治疗的选择。

Q上海长海医院白元医师：经皮左心耳封堵是否应该作为一线治疗?若不是，则未来需要做哪些方面的改进，使其更合理、更安全地得到指南一线治疗的推荐?

A沈阳军区总医院朱鲜阳教授：我推荐Watchman左心耳封堵装置作为心房颤动(房颤)患者二线治疗的选择。PROTECT-AF、PREVAIL和CAP等较大规模临床前瞻性随机对照试验(RCT)均已证实其安全性和有效性，在这些试验中，非瓣膜病房颤患者被随机分配使用Watchman装置行经皮左心耳封堵术治疗或进行单独华法林抗凝治疗。尽管随访中置入装置的患者在预防卒中、全身性血栓栓塞和心源性死亡事件方面相对于华法林组表现为非劣效性，但装置的使用伴随了更高的并发症风险。欧洲心律学会对左心耳封堵现状的调查显示，目前欧洲有24个中心可行左心耳封堵术，平均手术量(10.6±11.7)例/年，73%的中心年手术量≤10例，50%的中心术中施行镇静麻醉，50%中心施行全身麻醉，手术并发症发生率0%～10%，其中心包填塞发生率0%～10%，大出血发生率0%～8%，封堵器脱载发生率0%～20%。

另外，目前越来越多新型抗凝药在临床应用。2009年欧洲心脏病学会(ESC)年会上公布的迄今为止最大型房颤转归临床试验――RE-LY(新型凝血酶直接抑制剂达比加群酯长期抗凝治疗的随机评价)研究数据显示，达比加群酯在减少缺血性卒中和出血性卒中方面优于华法林;与控制良好的华法林治疗相比，达比加群酯在减少致死性出血事件以及颅内出血事件方面具有显著优势。

总之，新型口服抗凝药可减少出血性卒中达50%以上，大型临床研究结果均优于华法林，以后很有可能取代华法林在抗凝治疗中的地位，左心耳封堵术的安全性与有效性评价应与新型口服抗凝药比较，试验结果拭目以待。因此，目前暂不推荐左心耳封堵术作为房颤患者的一线治疗。

卵圆孔未闭：应即时封堵吗?

2014年国际卒中大会(ISC)公布的一项研究显示，对于伴有隐源性卒中的患者，经颅多普勒超声(TCD)检测卵圆孔未闭(PFO)的作用优于经食管超声心动图(TEE)，并且TCD可以进行风险分层，用于指导是否进行PFO封堵的临床决策。

Q白元医师：多项RCT的结果并不支持PFO封堵用于预防卒中。部分PFO患者一旦发生卒中，可能致残甚至致死，即“不容许其PFO出现第二次错误”。因此，是否支持一旦发现PFO，即应进行即时封堵治疗?

A朱鲜阳教授：根据目前临床研究证据，我不同意“一旦发现PFO，即应进行即时封堵治疗”的观点。尽管迄今为止已完成了3项RCT(包括CLOSUREⅠ和RESPECT研究)，且结果均已发布，但有关PFO封堵术的争议仍在继续。封堵术的支持者强调RESPECT研究的按治疗方案分析和完成治疗分析的阳性结果，而青睐药物治疗的医生则会强调迄今2项RCT均未显示出该手术的获益。鉴于PFO在一般人群中非常普遍，很容易出现PFO封堵术被过度使用的情况，而且PFO封堵术与任何心脏干预一样，可能引起极严重的并发症，因此必须准确判断PFO与反常栓塞的因果关系，预防卒中再发的危险性。目前，还缺乏各种治疗措施对PFO并发反常栓塞疗效对比的前瞻性RCT，封堵PFO作为防治反常栓塞或不明原因卒中的治疗仍须进一步研究和验证。

因此，在其获益尚不明确的情况下常规使用PFO封堵术似乎是不明智的。临床医生对每例患者均应权衡药物治疗和PFO封堵术的风险及获益，作出合理选择。同时，需要神经科和结构性心脏病介入治疗的专家密切合作，严格把握PFO封堵术的适应证。

Q田美策医师：简单先天性心脏病(先心病)的介入治疗数量在中国逐年增多，但大规模的远期随访结果目前并不多，而传统开胸手术仍有其优势，今后先心病患儿就诊时应如何针对病情为患者及家属选择最适宜的治疗方案?

A广东省人民医院庄建教授：先心病是我国发病率最高的出生缺陷，近10年来其治疗在国内得到了广泛开展，大批先心病患者得到有效救治，特别是过去10年间，简单先心病的介入治疗数量逐年增多，统计资料显示有30%~40%的简单先心病(室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉狭窄等)接受内科介入治疗或外科封堵治疗。

与传统开胸手术相比，简单先心病介入治疗具有创伤小、近期疗效确切的优点，已经被众多医生和广大患者所接受。我国至今没有简单先心病介入治疗和传统开胸治疗的确切近远期随访结果，尚不能对两种治疗作出准确的科学评价。针对简单先心病患儿的治疗方式选择，笔者认为应就两种治疗方式对患者家属充分告知，在有可能的情况下，向患者公开所在医疗机构准确的两种治疗方式近远期随访结果数据，由患者在被充分告知的前提下作出选择，医务人员应尊重患者的选择。