临床研究中的混杂偏倚（上）
2015-06-08 MedSci MedSci原创
为什么要讲偏倚？因为在现实临床研究中有太多的因素干扰，如治疗方法不同、患者的一般情况有别、医生与患者个人意愿不同、经济条件影响诊疗方法、民族背景与生活习惯对疾病的影响等等。控制这些偏倚，呈现真实的信息，是临床研究的关键所在。不控制偏倚的研究，都是耍流氓！本文为混杂偏倚上集，相关课程可到MedSci临床研究学院观看。手机下载MedSci医学APP,看视频只需一半积分，一起来学习吧。期待下集更精彩
为什么要讲偏倚？因为在现实临床研究中有太多的因素干扰，如治疗方法不同、患者的一般情况有别、医生与患者个人意愿不同、经济条件影响诊疗方法、民族背景与生活习惯对疾病的影响等等。控制这些偏倚，呈现真实的信息，是临床研究的关键所在。不控制偏倚的研究，都是耍流氓！
什么是偏倚？
用流行病学语言，可以这样表述：临床研究的核心是呈现疾病的真实信息，即研究结果与客观实际情况相一致的问题。
研究结果与真实情况的差异来源主要有以下两类：
1）随机误差：可以用统计学方法进行估计和评价；
2）系统误差：指研究或推论过程中所获得的结果系统的偏离真实值，这种偏差特称为偏倚（bias）。
随机误差
随机误差也称为偶然误差和不定误差，是由于在测定过程中一系列有关因素微小的随机波动而形成的具有相互抵偿性的误差。随机误差大小和方向都不固定，也无法测量或校正，原则上，出现正误差与负误差概率是相等的。
偏倚的发生与种类
偏倚可以发生在流行病学研究的设计、实施、分析以至推论的各个阶段。1976年Meittinen提出的偏倚的分类：选择偏倚（selection bias）、信息偏倚（information bias）、混杂偏倚（confounding bias）。了解偏倚目的是为了控制偏倚。
选择偏倚
选择偏倚是指被选入到研究中的研究对象与没有被选入者在某些特征上的差异所导致的系统误差。这种偏倚主要产生于招募和研究时，在各类流行病学研究中均可发生，尤其在横断面调查研究和回顾性病例-对照研究中最易发生。
选择偏倚的种类
•入院率偏倚
•现患病例-新病例偏倚
•检出偏倚
•易感性偏倚
•排除偏倚
•无应答偏倚
（一）入院率偏倚（admission rate bias）
也称伯克森偏倚（Berkson’s bias），是指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时，由于入院率的不同而导致的偏差。
这里所说的入院率的不同不是由于随机因素导致的统计差异，而是由于疾病的种类、严重程度、是否有并发症等因素导致患者主观上和（或）客观上的入院倾向性差异。正是由于这种倾向性的入院率差异，才导致了入院率偏倚的产生。
（二）现患病例-新病例偏倚（prevalence-incidence bias）
也称奈曼偏倚（Neyman bias）。由于在选择新旧病例时的条件限制或非随机性，不能保证新旧病例在样本中的比例具有与总体的随机均衡性，导致研究结果出现的偏倚，称为现患病例-新病例偏倚。
例如，研究胰岛素与肿瘤风险的关系。选择一组使用胰岛素治疗的糖尿病人群，一组不使用胰岛素治疗非糖尿病人群，通过长期随访，观察肿瘤发生比例。结果发现，使用胰岛素治疗后，肿瘤发生风险增加（OR=2.15， 95%CI：1.6-3.4）。因此，胰岛素增加了肿瘤发生风险。这个研究有什么问题？
（三）检检出偏倚（detection bias, detection signal bias）
又称检出症候偏倚（detection signal bias）。指某因素与某疾病在病因学上虽无关联，但由于该因素的存在而引起该疾病症状或体征出现，从而使患者及早就医，接受多种检查，导致该人群患病的检出率具有较高的倾向性，由此导致的结论势必包含着一种系统性误差。这种系统误差就是所谓的检出偏倚。
在对一些慢性病如肿瘤、动脉硬化、结石等进行病因研究时，这种偏倚的意义特别重要。Ziel等（1975）以病例对照研究发现，子宫内膜癌患者的雌激素暴露病例组显著高于对照组，认为子宫内膜癌与服用雌激素密切相关，有人认为这一结论含有检出偏倚。你怎么看？
（四）易感性偏倚（susceptibility bias）
有些因素可以直接或间接地影响观察人群或对照人群对所研究疾病的易感性，只要这种影响不是随机性的而是具有倾向性的，就可以导致某因素与某疾病间的虚假联系，由此而产生的偏倚称为易感性偏倚。
典型的实例是在对职业性疾病研究中的“健康工人效应（healthy worker effect）”。喷漆工人的油漆暴露与支气管哮喘的关系：1、对油漆过敏或耐受差的人不会或不能从事此工作。2、病例对照研究结果会低估暴露与疾病的关系。
（五）排除偏倚（exclusive bias）
在研究对象的确定过程中，没有按照对等的原则或标准，而自观察组或对照组中排除某些研究对象，这样导致因素与疾病之间联系的错误估计，称为排除偏倚。
临床上有时为了使基线齐整，故意排除掉一些患者，或手工去除一些患者，使得基线相对齐整，其实已经极大干预了研究。
在一项关于阿司匹林与心肌梗死关系的病例对照研究中，病例组与对照组均不应包括患慢性关节炎者长期使用非甾体抗炎药物治疗，亦不应包括慢性胃溃疡病人，因前者倾向于长期服用此药，而后者则倾向于不能服用此药。若患这两种病的人在两组分布不均，可导致对阿司匹林与心肌梗死关系的错误估计。
（六）无应答偏倚（non-respondent bias）
无应答是指研究对象中那些没有按照研究设计对被调查的内容予以应答者。一般在问卷调查中最常见，怀疑有病的人群愿意配合调查，而自认为健康的人往往表现不合作---无应答偏倚和应答过度。对于敏感问题，或涉及到隐私的调查，更容易产生这种偏倚。使用药物治疗的人群选择时，也应该考虑应答良好的人群。
失访： 是无应答的一种特殊形式，指在随访性研究中，研究对象由于各种原因不能继续按计划接受随访观察。这中情形在队列研究中最易发生。是导致队列研究产生无应答偏倚的主要原因。失访往往是因为病情加重、或病情显著好转或出现严重不良反应而失访，不统计失访，对最终的结果判断影响很大。
进行问卷调查研究中，有部分患者不返回问卷。原因在于：有些具备某种特殊疾病患者，不愿意配合调查，相反，具备另外一些特殊的人群则积极参与调查，则容易产生错误应答率。一般认为，应答率至少应在80%以上。
例如，某地进行流行病学调查时，在社区中免费检测血糖高低，结果怀疑自己有糖尿病者积极响应，而自信自己身体健康者则不愿意响应，最终得出该社区糖尿病患者比例极高的错误结论。
选择偏倚如何测量？
选择偏倚是否存在及其大小，理论上可以通过比较总人群与样本人群的疾病与暴露因素分布研究的两个四格表进行测量。
选择偏倚如何控制？
1.应充分了解在整个研究中可能出现的各种选择偏倚；
2.严格掌握研究对象的纳入与排除标准，特别是在比较研究中，为了减少选择偏倚，选择对照时应遵循以下原则：
（1）不患所研究的疾病且有暴露于研究因素之可能；
（2）不患与研究因素有关的其它疾病；
（3）在某些方面与病例组可比。
3.在研究中采取相应措施，以获得尽可能高的应答率；
4.尽量采用多种对照，便于对是否存在选择偏倚做出判断。
队列研究如何控制选择偏倚
队列研究强调队列的真实代表性，因此，一般强调“连续纳入”。要有较为严格的纳入与排除标准，以保证内部一致性和外部一致性。前瞻性队列，由于失访问题严重，因此要考虑研究的时间长短，终点难度等事宜。
病例对照研究的选择偏倚控制
通过匹配，以减少选择偏倚，保障内部一致性。在临床研究中存在重要的问题是，并不严格按先入排标准，后纳入的顺序进行，就会存在严重的选择偏倚。
横断面研究如何控制选择偏倚
人群抽样是核心要素。是任意选取，而不是随机抽样！抽样也不按标准流程进行抽样，而是“拿出”样本。
随机对照研究如何控制选择偏倚
核心要素：严格执行随机化。如果严格执行随机化，就是最佳减少选择偏倚的方法。
详细记录失访，退出人群。
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