盘点：9月Nature杂志精选文章一览
2016-09-29 MedSci MedSci原创
【1】Nature：被误诊了30年，基因测序终于确诊了这种病近日，Nature刊登了一篇题为《Diagnosis: A clear answer》的文章，讲述了基因测序如何让一个被误诊30年的女性得到了确诊。在基因测序结果的指导下，她服用了靶向特定突变的药物，病情得到了缓解。经过了30年误诊后，Elizabeth Davis接受了外显子测序，最终疾病得到了确诊，并接受有效的治疗方案。故事的主人
【1】Nature：被误诊了30年，基因测序终于确诊了这种病
近日，Nature刊登了一篇题为《Diagnosis: A clear answer》的文章，讲述了基因测序如何让一个被误诊30年的女性得到了确诊。在基因测序结果的指导下，她服用了靶向特定突变的药物，病情得到了缓解。
经过了30年误诊后，Elizabeth Davis接受了外显子测序，最终疾病得到了确诊，并接受有效的治疗方案。
故事的主人公名叫Elizabeth Davis，在六岁时，她的走路姿势突然发生了变化——依赖脚趾来行走，从此开启了她漫长的求医之路。随着时间推移，她开始出现了其他神秘的症状，包括足部疼痛、下肢无力、手臂周期性无力以及声音低沉；走路时，她的膝盖会黏连在一起，脚趾蜷缩在脚下方；成年时，她连简单的事情都做不了。
在过去的时间里，Davis一直在求医。从九岁起，她就接受了四次骨科手术以延长脚跟的肌腱；神经学家也对她进行大脑和脊椎磁共振成像（MRI），但都没能确诊病因；在她30岁时，一位医生提议说这可能是大脑性瘫痪，后来她就被诊断为遗传性痉孪性截瘫。但所有的这些诊断都没有一个肯定答案。如今40岁的Davis已经是两个男孩的妈妈，她说，“我只是想确切地知道自己到底患了什么病，但没有人能告诉我。”（文章详见--Nature：被误诊了30年，基因测序终于确诊了这种病）
【2】Nature：最后一搏！死亡的肿瘤细胞释放出胞内钾离子来阻断免疫系统
在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所和英国巴布拉汉研究所的研究人员发现当肿瘤组织死亡时从它当中泄露出来的一种无机离子起着阻止抗肿瘤免疫细胞发挥功能的作用。这一发现为开发调动免疫系统抵抗癌症的疗法提供一种新的方法。相关研究结果于2016年9月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T cell effector function”。
研究人员对肿瘤特异性的T细胞进行分子改造以便增加它们移除来自死亡的肿瘤细胞中的钾离子。这些经过改造的T细胞能够有效地发挥着激活一种抗肿瘤免疫反应的作用，尽管它们的周围是较高水平的钾离子环境。这些T细胞经改造后表达更多的分子泵，而这些分子泵将过量的钾离子从T细胞中驱逐出去。提供这些T细胞的“钾离子输出”能力会阻止导致细胞功能障碍的高水平胞内钾离子堆积。
这项研究揭示出肿瘤阻断T细胞抗肿瘤功能的一种新机制和鉴定出设计新的癌症免疫疗法的新靶点。论文共同通信作者、美国国家癌症研究所科学家Nicholas Restifo博士说，“这些发现对肿瘤微环境中的离子不平衡如何能够强大地阻止浸润到肿瘤中的免疫细胞的功能提供新的认识。我们特别兴奋的是，这可能有助我们开发新的疗法来激活癌症患者体内的免疫功能。”（文章详见--Nature：最后一搏！死亡的肿瘤细胞释放出胞内钾离子来阻断免疫系统）
【3】Nature子刊：中美学者从生姜中发现抗癌“神器”
在这项研究中，研究人员从食用生姜中分离出一群特殊的纳米粒子（GDNP 2），并重新组装了它们的脂质——自然产生的分子（包括脂肪），以形成生姜衍生的纳米脂质，也称纳米载体。为了实现肿瘤组织的精确打靶，研究人员用叶酸修饰了纳米载体，以制备FA修饰的纳米载体（FA纳米载体）。叶酸对叶酸受体表现出很高的亲和力，叶酸受体在许多肿瘤上高度表达，并且在许多肿瘤和非肿瘤细胞中几乎检测不到。
研究人员将FA纳米载体作为阿霉素（用于治疗结肠癌的一种化疗药物）的传递平台，并进行了测试。研究人员发现，阿霉素可有效地加载到FA纳米载体上，FA纳米载体可有效地被结直肠癌细胞吸收，表现出良好的生物相容性，并成功地抑制了肿瘤的生长。相比于传递阿霉素的商用选项，FA纳米载体在类似肿瘤环境的酸性pH值时，药物释放更为迅速，从而表明这种传递策略可以降低阿霉素的严重副作用。这些研究结果发表在最近的《Molecular Therapy》杂志上。
乔治亚州立大学生物医学科学研究所教授Didier Merlin说：“我们的研究结果表明，由食用生姜衍生脂质制成的FA载体，可能改变药物释放的当前范式，从人工合成的纳米颗粒到使用食用植物性来源的纳米载体。因为它们是无毒的，可以大规模的生产，因此，来源于可食用植物的FA纳米载体，可能是一种最安全的靶向治疗传递平台。”（文章详见--Nature子刊：中美学者从生姜中发现抗癌“神器”）
【4】中山大学黄军就、松阳洲教授Nature子刊连发新成果
近期，中山大学生命科学学院的黄军就和松阳洲（Zhou Songyang）教授带领的两项学术成果，接连发表在Nature子刊《Scientific Reports》杂志。在过去的十多年，松阳洲教授在分子细胞学领域的研究中做出了独创性的贡献。他对人体细胞端粒调节机理和胚胎干细胞的蛋白组学和功能性的研究处于国内外相关领域的前沿。
“80后”的黄军就教授是位年轻的学者，2015年4月，他带领的研究小组，完成了第一次在人类胚胎进行的基因修改实验，他们利用CRISPR/Cas9基因编辑技术改造了导致一种潜在致命血液疾病——β-地中海贫血的基因。这一爆炸性新闻一经发布便受到了国内外科学界的广泛关注，并引发了支持者和反对者激烈的辩论。并且，因为此项研究，黄军就入选全球知名科研期刊《自然》（Nature）杂志2015年度对全球科学界产生重大影响的十大人物。（文章详见--中山大学黄军就、松阳洲教授Nature子刊连发新成果）
【5】Nature子刊：放、化疗方案为何对这些肿瘤无效？
最近，英国桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）的科学家们有了一个新的发现。他们指出，食道癌细胞可能从根本上就不能被放化疗有效杀伤，因为它们的分裂速度竟与正常细胞无异！这一发现发表于最近的Nature子刊《Nature Cell Biology》上，为部分难治性癌症的治疗提供了宝贵的新思路。
为了保证所在组织的动态平衡，正常细胞在分裂产生两个子细胞时，其中一个将保持分裂活性，而另一个则不再继续分裂。也就是说，在每50个正常细胞分裂而得的100个子细胞中，有50个细胞将保持分裂活性，而另外50个细胞则不再会分裂。然而，对于前体食道癌细胞来说，这100个子细胞中将有52个具有分裂活性，只有48个细胞不会再分裂。正是这一点小小的差异，随着分裂轮数的不断累积，将可能最终导致肿瘤的发生。迄今为止，这种形式的癌变机制还是第一次被观察到。（文章详见--Nature子刊：放、化疗方案为何对这些肿瘤无效？）
【6】大牛Nature最新综述：为免疫疗法“挑大梁”，4大方向让CAR-T更“聪明”！
8月23日，这一题为“Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy”的综述在线发表于Nature Reviews Cancer杂志上。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Andrew D. Fesnak博士和Bruce L. Levine教授是这篇文章的共同通讯作者，Carl H. June教授是本文的共同作者。
基因工程T细胞，也称为“活的药物”，是抗癌疗法中的一个新代表。近期，利用CAR-T、TCR-T（基因工程T细胞疗法的代表技术）治疗复发或难治性血液学恶性肿瘤患者的临床试验取得了惊人的结果。在这一综述中，作者们回顾了工程T细胞疗法近期的进展，并且为下一代T细胞疗法的发展提供了指导思路。（文章详见--大牛Nature最新综述：为免疫疗法“挑大梁”，4大方向让CAR-T更“聪明”！）
【7】清华大学颜宁教授《Nature》发表重要成果
8月31日，国际著名期刊《Nature》在线刊登了清华大学、北京生命科学研究所的一项重要成果。这项研究在3.6 Å的标称分辨率上，解析了兔Cav1.1复合物的冷冻电子显微镜结构。
清华大学的颜宁（Nieng Yan）教授是这篇论文的通讯作者。2007年作为普林斯顿大学博士的颜宁受聘于清华大学医学院，成为清华最年轻的教授、博士生导师。在回国的几年间，颜宁教授研究组主要聚焦于膜蛋白、胆固醇代谢调控通路相关因子的结构生物学研究，在Science、Nature、Cell等杂志上发表多篇重要的论文，并荣获了中国青年女科学家奖、HHMI国际青年科学家奖等奖励。清华大学医学院副研究员周强博士和北京生命科学研究所研究员董梦秋博士，都是本文共同作者。
电压门控钙离子（Cav）通道可将膜电信号转化成细胞内Ca2+介导的事件。在哺乳动物的十个Cav通道亚型中，Cav 1.1被指定为骨骼肌的兴奋-收缩偶联。
在这项研究中，研究人员在3.6 Å的标称分辨率上，解析了兔Cav1.1复合物的冷冻电子显微镜结构。离子导电α1亚基的内闸门是关闭的，所有四个电压传感结构域都采用一个“向上”的构造，这意味着一个潜在失活的状态。孔结构域延长的胞外环，是由多个二硫键稳定的，在选择性过滤器上面形成一个窗口化的圆顶。圆顶的一面为α2δ-1-亚基提供停靠的站点，而另一面则可能通过其表面负电位吸引阳离子。
细胞内I–II和III–IV连接器螺旋分别与β1a亚基和α1的羧基末端结构域相互作用。粒子的分类产生了两个额外的重建，显示β1A的显著位移和α1的相邻元素。CaV1.1复合物的原子模型，为兴奋-收缩偶联的机制理解，奠定了基础，并为Cav和Nav通道的功能和疾病机制的分子解释，提供了一个三维的模板。（文章详见--清华大学颜宁教授《Nature》发表重要成果）
【8】Nature子刊：乳腺癌还与细菌有关？
最近，科学家发现女性乳腺组织中也有共生菌群，并且这些菌群与乳腺癌有关。这项研究由美国梅奥诊所（Mayo Cllinic）的科学家们完成，并发表在了《Scientific Reports》上。
研究人员发现，从无菌手术室中取出的病人乳腺组织中存在着细菌DNA，而病人并无细菌感染的症状。这些菌群与覆盖乳腺的皮肤上的菌群完全不同，更重要的是，乳腺癌患者乳腺组织中的菌群与健康人乳腺组织中的菌群有显著的差别，并且良性乳腺肿瘤患者和恶性乳腺肿瘤患者组织中的菌群也不尽相同。恶性乳腺癌患者带有大量的梭杆菌属细菌，这些细菌可能会释放炎症因子造成局部炎症反应，从而促进癌细胞的产生。
之前，在其他癌症，包括胃、肠、肺、肝以及皮肤癌患者中的研究显示，这些组织中菌群的变化与癌症的发生有密切的关系，而且菌群的组成和治疗效果也有很大的关系。乳腺癌是患者人数最多的癌症之一，占到所有癌症患者的将近四分之一。而这其中70%的患者并非高风险人群。如何预测正常人群中乳腺癌的风险一直是一个难题，对乳腺组织中菌群变化的研究将可能帮助解决这个问题。（文章详见--Nature子刊：乳腺癌还与细菌有关？）
【9】Nature：大规模研究揭示生命所必需的基因
在哺乳动物基因组中，大约三分之一的基因是生命所必需的。在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院等多个机构的研究人员描述了这些基因的大规模发现，以及它将如何影响对哺乳动物发育和人类疾病的理解。相关研究结果于2016年9月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“High-throughput discovery of novel developmental phenotypes”。
这项由国际小鼠表型分析联盟（International Mouse Phenotyping Consortium, IMPC）开展。参与的研究人员来自代表着全世界30多个研究机构的8个表型分析中心。IMPC对小鼠基因组中的所有蛋白编码基因进行敲除突变，并且对这些基因敲除突变进行表型分析---评估它们的形态性和生理学特征---以便构建一种小鼠基因目录，该目录记载着每个基因发挥什么功能。IMPC旨在发现与人类存在同源关系的大约2万个基因的新功能，以及构建所有可获得的小鼠品系以便提供一种平台对人类疾病机制进行分析。（文章详见--Nature：大规模研究揭示生命所必需的基因）
【10】Nature子刊：蜗牛分泌的天然胰岛素，药性发挥比人工胰岛素快三倍
新研究表明这些海洋生物产生的武器化胰岛素比治疗高血糖的传统药物更有效。这种天然胰岛素能在短短5分钟内调节血糖水平,而目前最快的人工胰岛素起效时间是15分钟。
美国犹他大学官网12日发布公告称，该校研究人员与澳大利亚同行合作，在鸡心螺（蜗牛的一种）捕食时产生的毒液中发现了胰岛素分子结构，这种天然胰岛素能在短短5分钟内调节血糖水平，而目前最快的人工胰岛素起效时间是15分钟。
Safavi说道：“人们认为制作药物很容易。但你要从哪里开始呢？你必须对某种药物的外表和属性有一定想法才行，设计新药物非常困难。”正如她的同事Danny Chou说的那样：“这就需要我们从自然界中学习。”
研究人员下一步将根据蜗牛胰岛素的结构不断修改人工胰岛素结构，让后者在失去B区部分后也能保持降糖作用；他们还将检测蜗牛胰岛素或修改后的人类胰岛素注射到生物体内的功效。
此外，研究人员还在研究人造胰腺装置，模拟人体胰腺根据血糖水平自动向体内传递胰岛素药量的功能，这种装置可能会在明年研制成功，未来或许可以将蜗牛胰岛素用在人造胰腺装置内。（文章详见--Nature子刊：蜗牛分泌的天然胰岛素，药性发挥比人工胰岛素快三倍）
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不错，又学到新东西了，谢谢
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不错，又学到新东西了，谢谢
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好吧好吧
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