盘点：近期前列腺癌研究进展一览
2017-08-27 AlexYang MedSci原创
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！【1】Nat Genet：原发性前列腺癌中，TMPRSS2-ERG调控转录
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年的WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中阐释了前列腺癌病理类型包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！
TMPRSS2-ERG（T2E）结构重排代表了大约50%的前列腺肿瘤，并且可以导致ERG转录因子的过度表达。最近，有研究人员利用染色质、基因组和表达数据，展示了T2E阳性和非T2E原发性前列腺肿瘤中不同的cis-调控机制，同时也包括了调控元件的集群（COREs）。
研究发现，该差异由HOXB13和FOXA1的ERG征用调控，从而完成一种T2E特异性的转录表达。另外，研究人员还报道了关于结构重排ERG位点的一个T2E特异性CORE，该特异性的CORE来源于TMPRSS2位点先前存在的CORE的传播，并且可以协助其过度表达。最后，研究人员展示了T2E特异性cis-调控机制容易受NOTCH信号途径的影响。的确，NOTCH信号通路的抑制可以对抗T2E阳性前列腺癌细胞的生长和侵入。
最后，研究人员指出，他们的工作表明了ERG的过度表达可以调控主要的转录因子，从而展开了一个特异的cis-调控机制，还在T2E阳性前列腺肿瘤中诱导了一种药物依赖的NOTCH信号通路。
多参数的核磁共振成像（mpMRI）在前列腺癌（PCa）中的使用频率正在增加。最近的研究鉴定了不同的PCa分子亚类，且具有复发性基因组变异特征。然而，在前列腺癌中的分子变异与mpMRI相关的特性仍旧是未知的。基于该背景，最近，有研究人员调查了前列腺癌中复发性分子变异与mpMRI特性的相关关系。
研究中，研究恩怨62个大于0.5厘米的前列腺癌瘤进行了手术前的mpMRI，并对囊肿进行了ERG重排、PTEN缺失、SPINK1超表达、SPOP突变和CHD1缺失评估。每一个前列腺癌病灶都与相关的mpMRI位置进行匹配，并根据PI-RADSv2模块，通过单观测器进行病变部位评分。
研究发现，在62个囊肿中，22个（35.5%）表现为ETG阳性，6（9.7%）个表现为SPINK1超表达，6个（9.7%）表现为SPOP突变，4个（6.5%）表现为CHD1缺失，1个（1.6%）表现为PTEN缺失。并且所有具有CHD1缺失的囊肿在mpMRI中不是可视化的，但是所有具有SPINK1超表达的囊肿在mpMRI中是可视化的，尽管相关性并不显著（P=0.06）。另外，分子变异与PI-RADS得分严重度没有显著的相关性（P>0.05）。
最后，研究人员表示，该调查是首次阐释分子变异与前列腺癌囊肿mpMRI特性相关性的文章。该研究也可以为未来的研究作为假设发展，从而严格地评估特异的PCa分子亚类与成像特性的关系，从而进一步扩展MRI在前列腺癌鉴定中的作用。
在早期和晚期疾病诊疗时，前列腺癌预后和预测生物标记的鉴定是急需的，并且可以帮助人们决定治疗决策。蛋白多糖-1是一个硫酸类肝素蛋白多糖，之前的许多报道鉴定它为一个在组织和血清水平的潜在的预后生物标记。然而，其他的研究对它的应用产生了质疑。
最近，有研究人员在来自3个独立的病人群体的157个前列腺组织样本（包括癌症样本、临近正常组织样本和健康前列腺样本）进行了抗蛋白多糖-1免疫组化实验，并对蛋白多糖-1阳性基质细胞进行了鉴定核对这些细胞的数目和形态参数进行了定量。另外，研究人员利用广谱的常用细胞系标记，并通过多通道免疫荧光对蛋白多糖-1阳性基质细胞进行了评估。最后，研究人员还对蛋白多糖-1阳性基质细胞的数量进行了测量，并调查了与临床参数的相关性。
研究人员在前列腺肿瘤基质和临近正常组织中鉴定了一个先前并未报道的细胞类型，并且可以通过蛋白多糖-1的表达进行标记，但是在健康前列腺中并不存在。研究人员称这些细胞微前列腺癌蛋白多糖-1阳性基质（PCSP）细胞。免疫荧光分析表明PCSP细胞群体与常见的前列腺上皮、基质或者免疫细胞群体的常见标记并没有共染色。然而，形态分析表明PCSP细胞形态细长并且展现出突出的板状伪足，这些表明了它们为一个没有被鉴定的迁移性的细胞类群。临床参数分析表明PCSP细胞在所有肿瘤中的出现频率为20-35%，但是在健康的组织中并没有出现的迹象。有趣的是，部分原发性格林森5前列腺肿瘤具有很多的PCSP细胞。最后，研究人员指出，该研究鉴定了PCSP细胞是一个新的、潜在的迁移性细胞类群，并且可以通过蛋白多糖-1的表达进行标记。另外，该细胞类群可以在前列腺癌基质、临近的正常组织中发现，除了健康组织。部分不良预后的高格林森等级5肿瘤具有特别多的PCSP细胞，这也表明了这个未鉴定的细胞类型与肿瘤的侵入性相关。
由于在雄激素阻断治疗（ADT）之后去势难治性前列腺癌（CRPC）不可避免的复发，患有晚期前列腺癌（PCa）病人的临床干预仍旧具有非常大的挑战。具有连续扩散能力的癌症干细胞（CSCs）被认为是PCa进展和复发的驱使力量。
最近，有研究人员报道了一个之前鉴定过的潜在的多能性调控因子，miR-302/367/LATS2/YAP信号通路，在前列腺肿瘤中表达上调。特别的是，miR-302/367的超表达可以激活PCa细胞在体内和体外的生长，并且可以增强对雄激素阻断的抗性。然而，当研究人员利用反义RNA对miR-302/367进行敲除时，PCa细胞肿瘤的形成发生率、生长速率和终点重量均受到抑制。另外，研究人员还发现，肿瘤抑制Hippo信号通路的一个关键组分，LATS2，在PCa细胞中可以作为miR-302/367的直接作用靶标。通过miR-302/367下调LATS2可以减少YAP肿瘤蛋白的磷酸化，并增强其核转运能力。相反地，LATS2表达的恢复可以抵消因miR-302/367的超表达而引起的促进肿瘤发展的效果。总之，强有力的miR-302/367/LATS2/YAP信号通路对前列腺肿瘤细胞扩散和促进去势难治性是必要的。因此，该信号通路可以作为治疗CRPC的有希望的治疗靶标。
原发性和转移性癌症的一个确定的特点是恶性肿瘤细胞的迁移和侵入。这些侵入特性牵扯到了细胞骨架的异常动态和主要结构复合物之一β-肌动蛋白。
最近，有研究人员鉴定了AIM1作为一个肌动结合蛋白，在良性前列腺上皮细胞中具有抑制前侵入特性。AIM1在前列腺上皮细胞中功能的缺失增加了细胞骨架重塑、细胞内牵引力量、细胞迁移和侵入以及贴壁不依赖型生长。另外，AIM1表达的减少可以导致体内微转移的扩散。AIM1在正常组织中的前列腺上皮细胞中与肌动蛋白细胞骨架具有强烈的相关性，但是在前列腺癌中不具有这种关系。在侵入性癌症中，除了AIM1的在肌动蛋白细胞骨架上的错误定位外，晚期前列腺癌症总是表现出AIM1功能的缺失和表达的减少。最后，研究人员指出，这些发现表明了AIM1可以作为侵入性表型的关键抑制子，并且在原发性和转移性前列腺癌中被异常调节。
目前的前列腺癌治疗方法聚焦在针对雄性激素受体（AR）信号上。然而，雄性激素受体在细胞腔上皮分化中是一个关键的因子，并且在肿瘤抑制方面具有一定的角色作用。因此，雄性激素受体的抑制也许可以激活致瘤信号通路，从而导致转移性去势难治性前列腺癌（CRPC）。
最近，有研究人员报道了一个新的肿瘤促进因子ZBTB46，它可以由AR信号通过微RNA（miR）-1的下调从而进行负调控。ZBTB46与恶性前列腺癌相关并且对癌症的转移是必需的。ZBTB46的超表达可以克服miR-1的抗肿瘤作用，并且可以促进雄激素依赖的增殖。另外，他们还阐释了ZBTB46可转录调控一个关键的表皮-间质转化（EMT）促进因子SNAI1，从而可以导致雄激素阻断疗法和转移后的EMT的诱导。最后，研究人员指出，他们的发现支持了雄激素受体功能的干扰也许可以使前列腺癌倾向于发展到转移性CRPC的模型。
前列腺癌在西方男性中是最为常见的癌症，晚期转移疾病中具有显著的死亡率和发病率。由于前列腺癌主要可转移到骨组织，取样的困难性导致到目前为止对该转移疾病的了解仍存在局限。
研究人员通过利用高密度微阵列分析前列腺癌骨转移，在6q16.1-16.2位置发现了一个共有的基因组拷贝数丢失，该区域包含FBXL4基因；另外，通过荧光原位杂交（FISH）技术在大量骨转移样本中确定了该位置丢失的拷贝数和所包含的基因。研究人员在初级肿瘤也检测到了FBXL4的丢失，并且与高格林森得分、临床阶段、前列腺特异性抗原（PSA）和疾病程度以及不良病人生存率等预后因素高度相关，这些暗示了FBXL4的丢失可以导致前列腺癌的发展。另外，研究人员阐释了在循环肿瘤细胞（CTCs）中FBXL4缺失的可检测性，使其成为一种液体活检潜在的预后生物标记。体外试验表明，FBXL4在调节前列腺癌细胞转移和侵入方面扮演着角色。FBXL4还可通过ERLEC1水平的调控潜在的控制癌症的转移。最后，研究人员指出，FBXL4可以作为一个新的前列腺癌抑制基因，它也许可以通过控制细胞侵入来阻止癌症发生和转移。
雄激素受体（AR）在前列腺癌发展过程总具有核心的角色，尤其是在治疗抵抗性疾病中，包括了去势难治性前列腺癌。P53肿瘤抑制子的缺失，一个细胞核翻译因子，可以导致前列腺恶性肿瘤的形成。
最近，有研究人员报道了p53通过G3BP2雄激素调节诱导转位，G3BP2是一个新的被描述为AR的直接靶标基因。另外，G3BP2可以诱导细胞周期进展和阻断细胞凋亡。p53的转位通过雄激素依赖的类泛素化调控，并由G3BP2互作SUMO-E3连接酶RanBP2调节。G3BP2的敲除可以导致减少的肿瘤生长和增加p53在患有或者不患有长期雄激素阻断的小鼠异种种植前列腺癌模型中的积累。更多的是，强烈的细胞质p53定位与G3BP2表达提高具有临床相关性，并且可以预测不良预后和激素抵抗状态疾病进展。最后，研究人员指出，他们 的发现阐释了一个新的AR调节的p53抑制机制，该研究结果可以改善治疗抵抗性前列腺癌。
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