World Neurosurg：血流导向技术目前目前仍不足以解决颅内动脉瘤一切问题

Darsaut等准备发表一篇基于利用非常低孔孔率的血流导向装置治疗巨大弯曲分叉部动脉瘤的实验结果的文章。这改进了他们先前单独应用血流导向装置通过逐渐增大装置金属密度栓塞动脉瘤的经验。他们声称通过增加血流导向装置的金属含量（从48-64导丝的装置双重叠加64导丝的装置）仍不足以闭塞分叉部巨大侧壁和弯曲侧壁动脉瘤。3个月后行血管造影显示大多数病例仍可见明显动脉瘤并且显微镜照相始终限制包裹该装置的新生内膜存在开口，从而使血流可进入动脉瘤及相关分支。他们指出，根本问题在于此装置要在包含血流入射角的弯曲结构中展开并且其凸面孔率将增大(2)。他们指出，他们所建立的动物模型比以往的动物模型更有挑战性，因为他们所做的动脉瘤更大，瘤颈也更宽。这是一篇有趣的文章，而且将引起很多研究者关于Darsaut等所做的低孔率装置可以闭塞动脉瘤的争论。

以往对于巨大动脉瘤的经典外科治疗是应用显微外科直接夹闭-重建，对于球囊闭塞实验不能耐受的患者则在搭桥手术后予以闭塞。然而，这些新的血管内治疗技术的出现，特别是血流导向装置，预示着巨大动脉瘤治疗的革命性变化，或许能够减少显微外科手术的实施。然而，这篇文章强调了甚至在可控的动物模型条件下，血管内治疗都还算不上巨大动脉瘤的标准治疗方法。许多最新的报道证明6个月的闭塞之后，动脉瘤的体积缩小到原来的80%-90%，但是这些包括了较小的动脉瘤，就像最近Piano等的文章那样(3)。这项研究发现，体积越大，弯曲的巨大动脉瘤越难以成功闭塞。我们也必须提醒我们自己，血流导向并不是没有风险的，更重要的是，这项治疗并不是100%成功的，在确定治疗方案时迟发性同侧围手术期出血以及迟发性动脉瘤破裂等并发症必须被考虑在内。迟发性同侧围手术期出血报道的发生率高达8.5%(4)，但是就我的经验这是过高估计了，而粗略的计算发生率在2-3%之间。根本原因目前尚不清楚，但是就我个人经验，未发现的导丝穿孔可能是其主要原因，其余的则可能是由于抗凝或抗血小板治疗造成的。迟发性动脉瘤破裂在血流导向治疗的病人中经常出现，特别是大动脉瘤，发生率在1%-2%之间并且取决于动脉瘤的大小和位置。其发生的根本原因目前也仍未确定，但是球阀效应，膨胀的动脉瘤和动脉瘤斑块，以及基底部破裂如“夹层”动脉瘤等原因都有被提及(5)。

关于球阀效应，有人认为低孔度的血流导向装置，可以使血流进入但是难以流出，会造成动脉瘤膨胀并破裂。这或许是对的，就我的经验，很多破裂的动脉瘤在破裂前都出现了症状，理论上讲，这是有道理的。含有斑块的动脉瘤膨胀这种解释看似有理但实际可能性很小，因为斑块形成造成的膨胀通常都很小。第三种情况，夹层动脉瘤的基底部破裂看起来也是可能的，但是同样也不能适用于所有病例。就我对于基底动脉中部巨大动脉瘤的经验，潜在的夹层是可能的原因。我仅有的一例延迟破裂的病例就是这种类型。

因此这篇报道再次强调了每一个病人和每一个动脉瘤都是不同的，要个体化评估。血流导向治疗就目前的成熟水平来说是许多动脉瘤的理想选择，如部分在直段的巨大海绵窦动脉瘤。但是，在明显弯曲和分叉部位置的动脉瘤，外科医生明白血流导向治疗成功的可能性很低，并不推荐，特别是考虑到放置该装置的危险性之后。我们必须永远记得首先是不要对病人造成伤害并且治疗造成的后果不能比疾病本身更严重。

参考文献

1. Darsaut TE, Bing F, Salazkin I, Gevry G, Raymond J: Flow diverters fail to occlude Experimental bifurcation or curved side-wall aneurysms: an in vivo study in canines. J Neurosurg 117:37-44, 2012.

2. Makoyeva A, Bing F, Darsaut TE, Salazkin I, Raymond J: The varying porosity of braided self expanding stents and flow diverters: an experimental study. AJNR Am J Neuroradiol 34:596-602,2013.

3. Piano M, Valvassori L, Quilici L, Pero G, Boccardi E: Midterm and long-term follow-up of cerebral aneurysms treated with flow diverter devices: a single-center experience. J Neurosurg 118: 408-416, 2013.

4. Cruz JP, Chow M, O’Kelly C, Marotta B, Spears J, Montanera W, Fiorella D, Marotta T: Delayed ipsilateral parenchymal hemorrhage following flow diversion for the treatment of anterior circulationaneurysms. AJNR AmJ Neuroradiol 33:603-608, 2012.

5. Siddiqui AH, Kan P, Abla AA, Hopkins LN, Levy EI: Complications after treatment with pipeline embolization for giant distal intracranial aneurysms with or without coil embolization. Neurosurgery 71: E509-E513, 2012.

原始出处：

Britz GW.Flow diversion is not yet the complete package. World Neurosurg. 2014 Dec;82(6):1005-6. 

Darsaut TE, Gentric JC, McDougall CM, Gevry G, Roy D, Weill A, Raymond J.Uncertainty and agreement regarding the role of flow diversion in the management of difficultaneurysms. AJNR Am J Neuroradiol. 2015 May;36(5):930-6.

Farzin B, Brosseau L, Jamali S, Salazkin I, Jack A, Darsaut TE, Raymond J.Flow diverters: inter and intra-rater reliability of porosity and pore density measurements. J Neurointerv Surg. 2014 Jul 30. pii: neurintsurg-2014-011240.

Gentric JC, Darsaut TE, Makoyeva A, Salazkin I, Raymond J.The success of flow diversion in large and giant sidewall aneurysms may depend on the size of the defect in the parent artery.AJNR Am J Neuroradiol. 2014 Nov-Dec;35(11):2119-24

Darsaut TE, Costalat V, Salazkin I, Jamali S, Berthelet F, Gevry G, Roy D, Raymond J.Fatal avulsion of choroidal or perforating arteries by guidewires. Case reports, ex vivo experiments, potential mechanisms and prevention. Interv Neuroradiol. 2014 May-Jun;20(3):251-60

Naggara O, Darsaut T, Trystram D, Tselikas L, Raymond J.Unruptured intracranial aneurysms: why we must not perpetuate the impasse for another 25 years. Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):537-8. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70091-2.

小知识：血流导向装置（flow diverter，FD）

血流导向装置（flow diverter，FD）作为颅内动脉瘤血管内治疗的重大突破，体现出从动脉瘤囊内填塞到载瘤血管重建的治疗理念转变，为复杂性动脉瘤的治疗带来了全新的方法。国际动脉瘤治疗研究(International Study of Aneurysm Therapy,ISAT)和最近发表的Barrow破裂动脉瘤研究(The Barrow Ruptured Aneurysm Trial) 均已证实，在经过适应证选择的病例中，血管内治疗优于开颅手术夹闭。但对于复杂和巨大动脉瘤的血管内治疗，最大的顾虑在于无法达到致密填塞和动脉瘤复发，昂贵的治疗费用也使很多患者无法接受微创的血管内治疗。应用血管内支架或支架类的方法达到血管内重建载瘤动脉的概念，在20世纪80年代末被提出并于15年前开始临床应用。血流动力学、病理学及临床影像学研究均已证实支架在颅内动脉瘤治疗中的价值。作为一种新型的血管内置入材料，血流导向装置被用于动脉瘤治疗中的病变血管重建，其设计聚焦于将血流从动脉瘤内导向远端血管以促进动脉瘤内血栓形成。与传统的血管内治疗技术不同的是，FD作为血流导向和腔内血管重建作用的结合，为颅内动脉瘤提供更加符合生理条件的治疗手段。近5年，FD的临床应用已成为颅内动脉瘤血管内治疗的一个重大突破，但作为一项新技术，其安全性和疗效的科学评价是进一步推广应用和适应证制定的依据，新兴技术的学习曲线以及个体化治疗方案也是FD临床应用所面临的问题。

1  FD治疗颅内动脉瘤疗效与安全性的科学评价

血流导向技术代表着颅内动脉瘤治疗理念的重大转变。该技术使用的治疗材料不必进入动脉瘤腔内。病变血管的腔内重建后通过瘤颈表面的新生内膜导致血管腔内表面的重新塑形。在6个月造影随访时，80％以上的动脉瘤能够获得完全治愈。Saatci等报道应用导管栓塞装置(pinpeline embolization device,PED)治疗251个动脉瘤，动脉瘤闭塞率达95％，致死率仅为0.5％，而永久性致残率为1％。Yu等报道143例患者178个动脉瘤非随机前瞻性多中心研究，并发症发生率为7％，在随访中闭塞率为84％。我国自主研发的FD装置——Tubridge治疗颅内动脉瘤的初步研究结果也显示很高的动脉瘤治愈率。有关FD的前期研究所获得令人满意的疗效，使得越来越多的医师愿意选择FD治疗复杂性颅内动脉瘤，相关文献报道也日益增多。Arrese等对2012年5月以前发表关于FD治疗颅内动脉瘤的文献进行系统评价，在纳入的15项研究中，包含897例患者1018个动脉瘤，提示FD治疗颅内动脉瘤是相对安全和有效的，＞70％的动脉瘤完全或次全闭塞，残死率接近10％。早、晚期致死率分别为2.8％和1.3％，致残率分别为7.3％和2.6％。在缺少可信证据的情况下，将FD取代常规的治疗应该限制在更加严格控制的临床研究中。遗憾的是，到目前为止仅有两项正在进行的随机对照研究（FIAT和PARAT）。PARAT研究是我国首个关于颅内动脉瘤介入治疗的前瞻性随机对照研究，比较FD(Tubridge)与常规支架辅助栓塞治疗颅内大型或巨大型动脉瘤的疗效与安全性，预计在2014年完成。

同时应该注意的是，尽管围手术期的并发症率在不同中心基本是相近的，但系统评价结果显示，文献报道的差异却提示不足以提供高质量的证据支持。特别是FD与既往动脉瘤囊内弹簧圈栓塞不同的是，FD置入并不能造成动脉瘤内即刻血栓形成，传统用于评价动脉瘤血管内治疗结果的Raymond分级很显然不宜用于FD治疗的评价。今后研究中应使用统一的报告标准，特别是描述动脉瘤闭塞结果的标准化术语，如O’Kelly等提出术后即刻影像分级系统，并采取标准化的随访时间（6个月往往即可获得满意的栓塞结果）将是对不同研究间比较的简化。

2  FD治疗颅内动脉瘤的适应证

血流导向装置作为新兴介入治疗器具，同时引起临床医师和器械研发人员的极大激情。不同FD不断研发和推广应用，基于血管重建的FD有Pipeline、Silk、Fred和Tubridge，更有基于瘤腔内重建的FD，如Web和lacuna装置。Pipeline是美国食品药品管理局（FDA）批准用于颅内动脉瘤治疗的唯一FD，其被批准用于22岁以上，颈内动脉从岩谷段至垂体上动脉段大型或巨大型宽颈动脉瘤的治疗。与所有治疗器具研发与应用相同的是，FD的临床应用也存在适应证的选择与拓展的问题。FD从最初被应用于大型、巨大型或其他办法不能治疗颈内动脉瘤，逐渐拓展到多部位不同类型动脉瘤的血管内治疗，甚至是部分中心的首选治疗方案。

尽管符合FD适应证使用时是安全有效的，但对于新开展的技术，特别是对适应证（off label use）以外病例使用的情况下，安全性的早期评估是至关重要的，有文献报道FD在破裂动脉瘤血管内治疗中的应用，但接近20％的再出血率依然值得重视。对于急性期蛛网膜下腔出血（SAH）患者，动脉瘤囊内弹簧圈填塞是至关重要的，PED可能仅是作为机械辅助作用，而非血流导向作用。Phillips等报道32例后循环动脉瘤PED治疗的闭塞率达96％，但穿支动脉闭塞造成的脑梗死发生率为14％，并导致永久性残疾率为9.4％。因此，在充分了解FD对后循环分支血管及血流动力学的影响之前，对FD超范围用于基底动脉的治疗，应持谨慎的态度。除早期安全性评估外，对潜在并发症进行长期随访，以制定FD治疗颅内动脉瘤明确的适应证，已成为当前FD临床应用必须解决的的一个问题。

3  FD治疗颅内动脉瘤个体化原则

颅内动脉瘤治疗方式多样化，治疗技术日趋成熟，如何针对不同病变采取个体化治疗方案，以期获得更佳疗效也变得确实可行。血流动力学研究已经证实FD能够通过阻断动脉瘤流入道和流出道血流，降低瘤内流速和壁面切应力，促进动脉瘤内血栓形成。血流导向的效果取决于两项基本的设计要素，支架孔率（金属覆盖率）和网格密度（pore density）。体内外的研究均已经证实70％的孔率和较高的网格密度（网格数/mm2）能有效地降低动脉瘤内血流并保持小分支血管的通畅性。并且动物实验也证实瘤颈部内膜化程度与金属覆盖率呈正相关。

如何预测诱导动脉瘤内血栓形成所需FD的数量是当前最大的困难，并且随着FD数目增加，手术费用、安全性和有效性也需要全面的考虑。随着经验的积累，我们已经意识到，完全的动脉瘤囊内血液滞留并不是最终血栓形成所必须的。 在最近一系列报道中，尽管仅使用1枚FD就可以获得非常高的动脉瘤闭塞率。比较单一FD、重叠FD或者FD结合弹簧圈对动脉瘤内血流动力学及长期预影响的研究，也一直受限于无法真实再现体内置入物形态，而仅限于体外模拟研究。基于DSA影像的血流分析（如流体力学计算等），在体评估或预测动脉瘤内血栓形成，可能是未来解决FD治疗个体化方案的重要措施。

4  FD治疗需明确的问题

当然FD治疗依然存在一些需要重视的问题，抗血小板聚集治疗的最佳方案和给药时间，对于未能形成瘤内血栓的动脉瘤进一步治疗方案以及如何防止出血并发症等。

4.1  抗血小板聚集治疗 

作为永久性置入的脑血管的异物，高金属覆盖率带来对血流动力学更加显著影响的同时，是否会对侧支动脉产生影响也是临床应用的最大顾虑，毕竟支架内膜覆盖情况与金属覆盖率呈正相关。充分的抗凝和抗血小板聚集治疗可能是降低血栓栓塞并发症的措施。遗憾的是，与支架辅助栓塞动脉瘤一样，文献中关于支架和FD治疗动脉瘤后抗凝抗血小板聚集治疗方案千差万别，缺乏统一可信的方案。显著的差异化与抗凝、抗血小板聚集治疗是否会增加出血性卒中的概率、个体对阿司匹林及氯吡格雷的敏感度（阿司匹林抵抗等）有关，这些问题都需进一步的研究证实。

4.2  重视并发症

尽管文献报道巨大动脉瘤血管内治疗有高达32％的致残率，但使用FD治疗动脉瘤是否较其他治疗方案具有更好的安全性，尚需进一步研究。出血性和缺血性卒中是FD治疗后最为常见的并发症。特别是未破裂动脉瘤FD治疗后的早期出血已引起广大学者的高度关注，尽管仍有待明确机制，可能是FD置入后瘤内血栓形成，引起无菌性炎症并逐渐消融分解周围的动脉瘤壁；也可能是FD的置入破坏了动脉瘤内血流出入量、流速平衡的结果或瘤内压力的明显升高。重叠FD置入或FD结合弹簧圈以促进瘤内尽快血栓形成，能否降低此类严重并发症还需要进一步的研究证实。就FD治疗后远隔部位的颅内出血，可能与FD的血流导向作用有关，因为常规的支架辅助弹簧圈栓塞治疗发生出血的几率极低。新生内膜的过度增生则被认为是颅内动脉瘤栓塞治疗后穿支动脉阻塞造成卒中的主要原因。如何解释穿支事件发生率基底动脉高于大脑中动脉还缺乏科学的证据，但避免在基底动脉内重叠置入FD已成为共识。

4.3 血流导向的选择——血管内或瘤腔内？

血管腔内FD治疗中潜在上述的出血和缺血并发症，也迫使我们重新审视和考虑血流导向治疗的安全性和疗效；如何避免血管腔内的高金属覆盖率，以降低上述并发症也成为今后新型血流导向技术研发的重要方向。Lubicz等在瘤内置入血流导向装置——Web系统，同样采取密网设计，具有很好的柔顺性和贴壁等性能，并且不需要在正常血管内置入金属异物，极大降低出血和缺血风险风险；但仅能局限在相对窄颈或分叉部动脉瘤，使其应用受限。颅内动脉瘤介入治疗经历着“从瘤腔到动脉再到瘤腔”的反复，这也提示着理想治疗方案的不确定性，也是驱动我们继续研发和探索的动力所在。

4.4  FD应用的学习曲线

作为一种新型治疗器具其操作复杂性决定需要更高的技术要求（学习曲线）。和其他颈动脉或颅内支架一样，现有的FD往往需要较粗的微导管导入，在严重迂曲的血管中也往往需要采用同轴系统以提高支撑力。FD独有的特性要求对器具要有很好了解，以保证安全使用，FD应该是所有脑血管病治疗中释放最为困难的器具。即便是使用合适的输送微导管，FD的输送阻力较大，其释放机理是不太确切的，而且FD本身在X线下的可视性较差，在血管极度弯曲的情况下，将FD释放并满意贴壁也就变得非常困难。与现有激光雕刻支架不同的是，FD作为连续编织支架往往具有较大的短缩率，不同输送推力下可以获得完全不同的金属覆盖率和与血管贴壁效果，而后者是决定治疗效果很重要的因素。

应用FD治疗颅内动脉瘤已取得重大进展，我们有理由相信，随着技术的进一步发展和确定合理适应证，FD治疗的围手术期并发症率降低而治愈率明显提高。在颅内动脉瘤治疗中，我们应认识到，即便是相同的病变也应该遵循个体化原则确定最佳治疗方案，新技术的应用需要更多经验的积累以使其更趋安全有效。