Science：类固醇药物获重大突破

Scripps研究院TSRI的科学家们完成了一项壮举，他们发明了一种可拓展方法来制造复杂的天然化合物“多羟基化类固醇”。这种类固醇可用于治疗心力衰竭等疾病，但大量人工合成该化合物一直难以实现。

Ouabagenin是ouabain的类似物，这类化合物曾被索马里部落用作箭上的毒药，后来又被开发为治疗充血性心力衰竭的药物。研究人员在1月4日的Science杂志上发表文章，展示了他们合成ouabagenin的过程，指出了一条构造和修饰化合物的可拓展途径，有助于人们大量合成原本只能通过植物或动物获取的天然物质。

“在此之前，这类化合物的合成路径步骤太多，很难实现扩大规模，”TSRI的Skaggs化学生物学研究所教授Phil S. Baran说，“而现在，我们开发出了一个全新策略。”

Baran实验室长期致力于人工合成复杂的天然产物，他们与丹麦制药公司LEO Pharma合作，希望能够有效合成有生物活性的复杂类固醇。“我们决定从家族中最复杂的成员ouabagenin入手，这可能是已知地球上最多羟基化的类固醇，” Baran说。

多羟基化类固醇的分子氧化水平很高，使其用简单方法很难进行合成和修饰。2009年Baran实验室曾在Nature上发表过一个合成天然萜类化合物terpenes的研究。其中的“oxidase phase”直接往碳氢键上编入功能基团（如羟基），从而得到高度氧化的terpene分子。类固醇也属于terpene家族，因此科学家们将构建terpene的方法应用到类固醇ouabagenin的合成中。

传统的有机化学合成法是往一个接一个的碳原子上传递功能基团，步骤相当繁琐，2008年就曾有另一个研究组用了41步来合成ouabagenin。而现在研究人员通过一系列反应，可以很快将廉价的普通类固醇醋酸可的松转化为ouabagenin。这一过程通过redox relay和oxidative stereochemical relay两大策略，能够有效将功能基团传送到目的地，快速使初始材料修饰为最终目标。“从醋酸可的松到ouabagenin只需21步，” Renata说。

这一研究不仅成功合成了如此困难的化合物，还为人们提供了修饰羟基化类固醇的通用途径。“用我们的策略，可以对分子任何部分进行更小的改变，” Baran说。这将帮助制药者们对天然物质的化学结构进行修饰，以获得更安全高效的治疗药物。

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DOI: 10.1126/science.1230631
PMC:
PMID:

Strategic Redox Relay Enables A Scalable Synthesis of Ouabagenin, A Bioactive Cardenolide

Hans Renata, Qianghui Zhou, Phil S. Baran*

Here, we report on a scalable route to the polyhydroxylated steroid ouabagenin with an unusual take on the age-old practice of steroid semisynthesis. The incorporation of both redox and stereochemical relays during the design of this synthesis resulted in efficient access to more than 500 milligrams of a key precursor toward ouabagenin—and ultimately ouabagenin itself—and the discovery of innovative methods for carbon-hydrogen (C-H) and carbon-carbon activation and carbon-oxygen bond homolysis. Given the medicinal relevance of the cardenolides in the treatment of congestive heart failure, a variety of ouabagenin analogs could potentially be generated from the key intermediate as a means of addressing the narrow therapeutic index of these molecules. This synthesis also showcases an approach to bypass the historically challenging problem of selective C-H oxidation of saturated carbon centers in a controlled fashion.