Cell：复旦大学研究院解析骨髓造血关键蛋白TET2三维结构
2013-12-12 佚名 健康报
复旦大学生物医学研究院研究员徐彦辉课题组经4年多研究，首次成功解析了哺乳动物骨髓造血关键蛋白TET2的三维结构。该成果对研究多种疾病的发病机制，尤其对血液肿瘤（如髓系白血病）治疗性药物开发有重大意义。相关论文日前在线发表在国际学术期刊《细胞》杂志上。 哺乳动物TET蛋白家族有3个成员，即TET1蛋白、TET2蛋白和TET3蛋白，在哺乳动物发育和骨髓造血等关键生命过程
复旦大学生物医学研究院研究员徐彦辉课题组经4年多研究，首次成功解析了哺乳动物骨髓造血关键蛋白TET2的三维结构。该成果对研究多种疾病的发病机制，尤其对血液肿瘤（如髓系白血病）治疗性药物开发有重大意义。相关论文日前在线发表在国际学术期刊《细胞》杂志上。
哺乳动物TET蛋白家族有3个成员，即TET1蛋白、TET2蛋白和TET3蛋白，在哺乳动物发育和骨髓造血等关键生命过程中扮演着至关重要的角色。TET蛋白丧失功能会导致各种疾病（尤其是血液肿瘤）的发生。人体DNA上有一种甲基化特殊标记，该标记对哺乳动物发育和癌症发生有重要作用。甲基化标记位点排列正确的话，生命运动运转正常；标记位点紊乱，就会导致各种疾病，尤其是血液肿瘤疾病的发生。有趣的是，哺乳动物在发育过程中的各阶段，会根据需要自动调节DNA上的甲基化标记。科学界对甲基化标记是如何被“添加”到DNA上的已有定论，但甲基化标记是如何被“去除”的，则一直是谜。2009年，有科学家发现，哺乳动物体内的TET蛋白对甲基化标记的“去除”起关键作用。
徐彦辉课题组运用X射线晶体学等研究方法，获得了TET2蛋白和DNA两者结合在一起的三维结构，结果发现TET2蛋白非常“聪明”，能够自动识别、找到甲基化标记，并会把甲基化标记修饰过的DNA翻转到TET2蛋白的内部，又在内部铁离子等帮助下，产生氧化反应后，将这些标记逐步“添加”到DNA甲基化标记上。
研究发现，TET1蛋白在急性髓细胞性白血病中与致癌蛋白MLL发生融合后，会导致哺乳动物罹患癌症。后研究发现，血液肿瘤患者血液中含有多种TET2蛋白突变，且突变率很高，正是这些突变影响了TET2蛋白的活性，导致它“消极怠工”，最终引发疾病。而TET2蛋白的“同胞兄弟”TET1，在急性髓细胞性白血病形成过程中“过分活跃”，扮演了“致病帮凶”的角色。
原文出处：
Hu L, Li Z, Cheng J, Rao Q, Gong W, Liu M, Shi YG, Zhu J, Wang P, Xu Y.Crystal Structure of TET2-DNA Complex: Insight into TET-Mediated 5mC Oxidation.Cell. 2013 Dec 3. pii: S0092-8674(13)01469-4. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.020.
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