STTT：中南大学周智广等团队合作发现沙格列汀和维生素 D 联合治疗以保持成人发病1型糖尿病的β细胞功能

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自身免疫性1型糖尿病，通过免疫干扰介导，其特点是β细胞的进行性破坏，最终需要终身依赖胰岛素治疗。目前缺乏维持成人发病自身免疫性1型糖尿病患者β细胞功能的疾病修饰疗法。

2023年4月20日，中南大学周智广、英国伦敦玛丽女王大学Richard David Leslie共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Combination therapy with saxagliptin and vitamin D for the preservation of β-cell function in adult-onset type 1 diabetes： a multi-center， randomized， controlled trial”的研究论文，该研究进行了一项多中心、随机、对照试验，目的在于探究沙格列汀和维生素D联合治疗以保持成人发病1型糖尿病的β细胞功能。主要终点是空腹C肽从基线到24个月的变化。次要终点分别为2 h混合膳食耐量试验中C肽水平的浓度-时间曲线下面积(AUC)、血糖控制、每日总胰岛素使用量和安全性。沙格列汀联合维生素D组和沙格列汀组未达到主要终点。然而，与常规治疗相比，沙格列汀加维生素D从24个月到基线的2小时C肽AUC下降较少，且与单独使用沙格列汀。

值得注意的是，对于谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)水平较高的参与者，沙格列汀加维生素D组β细胞功能的下降远低于常规治疗组。尽管所有组的血糖控制情况相似，但两个积极治疗组的胰岛素剂量均明显低于常规治疗组。综上所述，沙格列汀和维生素D联合应用可保护成人型自身免疫性1型糖尿病患者的胰腺β细胞功能，对GADA水平较高的患者尤其有效。该研究结果为胰岛素和二甲双胍作为成人发病型糖尿病潜在初始治疗的新辅助药物提供了证据。

1型糖尿病被认为是一种异质性疾病，这种异质性的一个特征是，成人发病的1型糖尿病在免疫遗传学上不同于儿童期发病的疾病，其症状较轻，代谢功能障碍的病程较慢性。此外，成人发病的1型糖尿病是该疾病最常见的形式，通常表现为无胰岛素依赖性，导致经常被误诊为成人型2型糖尿病；那些最初不需要胰岛素但伴有糖尿病相关自身抗体的病例被称为成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)。这些与误诊有关的问题导致了最近关于成人发病1型糖尿病的性质和检测及其带来的挑战的共识声明。更不确定的是识别和管理此类病例的最佳方法。

所谓的LADA是成人发病的1型糖尿病最常见的亚型，在中国约有1000万人受到影响，据估计，全球发病率正在逐渐增加。大多数关于成人发病1型糖尿病的流行病学研究发现，男性发病优势与1型糖尿病有轻微关联。考虑到自身免疫性成人发病糖尿病(包括LADA)与并发症(包括严重微血管疾病)风险增加相关，并且即使少量β细胞分泌功能得以保留，也可预防继发性并发症，因此对此类病例进行适当治疗至关重要。最近关于LADA管理的国际共识强调了大规模临床试验和前瞻性干预研究的必要性以及它们的缺乏。

沙格列汀联合维生素D治疗的亚组分析（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

沙格列汀是二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂，目前在包括中国在内的66多个国家广泛用于2型糖尿病的口服降糖药。在一项初步研究中，作者揭示了DPP-4抑制剂作为胰岛素治疗辅助的潜在益处。先前基于非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠模型的研究表明，DPP-4抑制剂可以限制胰岛素炎，通过降低自身免疫提高胰岛移植物的存活时间，并且对具有DPP-4酶活性的跨膜糖蛋白的T细胞有有益作用。此外，维生素D可能具有保护作用，因为它在与1型糖尿病相关的代谢和免疫网络中具有多种调节作用，特别是通过维生素D受体对β细胞存活的关键转录作用。饮食中定期摄入维生素D可能预防NOD小鼠的糖尿病，甚至可能保护LADA患者的内源性β细胞功能。

综上所述，在常规治疗方案中加入口服沙格列汀和维生素D可改善成人发病1型糖尿病患者的胰腺β细胞功能丧失，尤其是GADA水平较高的患者。这项大规模试验证明了一种有效和新颖的方法，可以拓宽成人发病1型糖尿病(包括LADA)的现有治疗策略，并为精准医学治疗这种疾病提供了额外的证据。

原始出处：

Yan， X.， Li， X.， Liu， B. et al. Combination therapy with saxagliptin and vitamin D for the preservation of β-cell function in adult-onset type 1 diabetes： a multi-center， randomized， controlled trial. Sig Transduct Target Ther 8， 158 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41392-023-01369-9.