新型内分泌治疗助力前列腺癌mHSPC规范化管理

一、前列腺癌：发病率逐年上升的男性常见恶性肿瘤

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤，在肿瘤相关死亡中位列第2位。我国前列腺癌的发病率低于欧美国家，但近年来其检出率逐年升高，已成为威胁我国男性健康的重要恶性肿瘤。与欧美前列腺癌人群不同的是，我国初诊患者中晚期、转移性前列腺癌患者（mPC）的比例更高，预后更差。

转移性前列腺癌的包括mHSPC和mCRPC两部分。mHSPC是指对雄激素剥夺治疗（ADT）有疗效应答的转移性前列腺癌。mCRPC指持续ADT后疾病依然进展的转移性前列腺癌，即转移性去势抵抗性前列腺癌。患者一旦进入mCRPC阶段，预后一般较差。

二、精准识别mPC高危因素，在mHSPC阶段及时进行有效干预，是mPC长期获益的关键

在北京、上海和广州进行的一项研究结果显示，国内新诊断的前列腺癌患者中，54％的患者在诊断时已发生远处转移（包括骨和腹部器官转移），约38%的患者已发展到mCRPC阶段，相当于晚期的晚期。发生远处转移的患者，5年相对生存率从未转移患者的80％降至30％，无进展生存时间是未转移患者的一半。

mHSPC属于前列腺癌的晚期阶段，若能精准识别mPC的高危因素，在mHSPC阶段及时进行有效干预，阻止疾病进展到mCRPC，是mPC长期获益的关键因素。近年国内外指南均认为mHSPC阶段的主要治疗目标为推迟进展、延长生存。

三、阿比特龙：全源阻断雄激素生物合成的新型内分泌治疗药物

前列腺癌是一种雄激素敏感性肿瘤，内分泌治疗是前列腺癌的重要治疗方式，贯穿整个病程。阿比特龙通过抑制雄激素合成通路中关键酶CYP17的活性，有效阻断睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中雄激素的合成，使前列腺癌患者血液和骨髓中的睾酮水平降至检测下限，且持续维持至治疗结束，达到对机体雄激素合成的全面阻断。作为新型内分泌治疗药物的代表，阿比特龙在晚期前列腺癌的治疗业已取得突破性进展，国内外多个权威指南均推荐阿比特龙用于mHSPC及mCRPC的一线/标准方案。

四、LATITUDE研究：阿比特龙可为高危mHSPC患者带来全面获益

阿比特龙联合泼尼松治疗高危mHSPC的LATITUDE研究结果证实：较之安慰剂组，阿比特龙联合泼尼松+ADT（AAP+ADT）显着延长患者中位OS至53.3个月，使死亡风险下降34%；患者无影像学进展生存时间（rPFS）为33个月，使影像学进展或死亡风险下降53%。

阿比特龙联合泼尼松+ADT（AAP+ADT）显着延长患者中位OS至53.3个月，使死亡风险下降34%，阿比特龙联合泼尼松+ADT显着延长患者中位rPFS至33个月，使影像学进展或死亡风险下降53%，以阿比特龙方案为基础的起始治疗显着延缓中位PSA进展至33.2个月，降低PSA进展风险70%，以阿比特龙为基础的一线治疗是高危mHSPC赢得长期生存获益的重要起点，患者获益得以延续。

LATITUDE研究开启了mHSPC的治疗新时代，以阿比特龙为基础的一线治疗是高危mHSPC赢得长期生存获益的重要起点，患者获益得以延续。自2017年7月该研究结果在ASCO会议上首次发表，阿比特龙就被国内外权威指南共识一致强烈推荐用于高危mHSPC的治疗。

五、STAMPEDE研究：阿比特龙在更广泛mHSPC患者中的作用

近日，《欧洲泌尿外科》杂志发表的一篇最新文献，引起了前列腺癌领域专家学者的广泛关注。这篇题为《阿比特龙在“高危”和“低危”转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中的作用》的文献是STAMPEDE研究的后续结果，文献揭示：阿比特龙对于mHSPC患者的治疗价值可能比过去认为的更高，治疗范围更广，高危或低危mHSPC患者皆可受益。

无论高危还是高肿瘤负荷mHSPC，阿比特龙均能降低死亡风险，阿比特龙联合泼尼松+ADT可使高危mHSPC患者死亡风险下降46%，阿比特龙联合泼尼松+ADT可使高肿瘤负荷mHSPC患者死亡风险下降40%。

阿比特龙能够降低低危患者死亡风险。按照LATITUDE标准，低危患者组中，阿比特龙联合泼尼松+ADT疗法显示出了明显的生存优势，与对照组相比，可将死亡相对风险显着降低34%（HR=0.66， 95% CI 0.44-0.98）。

对这项STAMPEDE研究最新结果进行总结可知，含阿比特龙的ADT+AAP疗法，适用于比过去所认为更广泛的mHSPC患者。

六、Hitting hard依然是高危mHSPC治疗的核心策略

高危mHSPC患者因病情进展更快、转移更加迅速。LATITUDE [4-5]研究显示，存在高危因素的mHSPC患者使用传统ADT治疗，病情进展中位时间仅7.4个月，中位OS仅34.7个月，一旦治疗失败便会进入更为棘手的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段。因此，这类患者需要得到更多关注，采取更积极的治疗方案。

目前临床上倡导的“hitting hard”策略，指的正是针对高危mHSPC患者应采取一步到位、重锤猛击的治疗方式，早期即采用更为安全有效的新型内分泌治疗，使其病情尽早得到控制，避免或延缓转入mCRPC阶段。大量研究结果显示，阿比特龙对于高危mHSPC患者疗效及安全性显着，能够有效推迟患者病情进展，且改善患者生活质量。因此，对于这部分患者，应继续推行“hitting hard”的治疗理念，以使他们更大程度获益。

七、传统抗雄药物诸多弊端，复发耐药频现

传统抗雄药物作为一种类似物，阻断雄激素受体（AR）-配体激活过程，抑制 AR 易位到细胞核以及下游信号通路表达，但此法并不能完全阻断 AR 活性。多项关于晚期前列腺癌患者用药后睾酮水平的对比研究显示，ADT+比卡鲁胺组、ADT+氟他胺/比卡鲁胺组别虽然比单纯 ADT 组的睾酮水平有所下降，但是仍不能完全降至零。且传统抗雄药物易发生耐药。一般认为，这些耐药机制主要是由于 AR 扩增、点突变、AR 剪切突变的表达、瘤内分泌雄激素等原因，由此产生 AR 信号传导的替代机制，最终使绝大部分前列腺癌患者几年之内出现复发。另外，一项体外研究证实——长期使用比卡鲁胺，比卡鲁胺对雄激素的拮抗作用会转变为激动剂效应。而当转换成激动剂状态时，可导致肿瘤退行性变，进一步增殖恶化。

八、2020AUA《晚期前列腺癌指南》最新发布，mHSPC治疗重大更新

近日，美国泌尿外科学会（AUA）发布了针对晚期前列腺癌的循证指南，指南中除了细化前列腺特异性抗原（PSA）、影像学检查等措施以辅助诊断和疗效监测之外，对于晚期前列腺癌的用药方案也给出了指导意见。

AUA 指南在第 15 条和第 17 条中指出——对于转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）的患者，临床医生应进行持续雄激素剥夺治疗（ADT）联合雄激素信号通路靶向治疗（醋酸阿比特龙+泼尼松、阿帕他胺、恩杂鲁胺）或化疗（多西他赛）；且不应将传统抗雄药物（比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特）与促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂联合使用（强烈建议；A 级证据）。

综上所述，最新AUA 针对前列腺癌晚期治疗措施提供了多处建议，新型内分泌治疗药物阿比特龙业已成为mHSPC一线标准治疗方案，为更多中国转移性激素敏感性前列腺癌患者提供新的治疗选择。

祖雄兵，主任医师，博士生导师，中南大学湘雅医院泌尿外科主任，外科教研室副主任，中南大学男科研究所所长，泌尿外科研究所副所长，升华学者特聘教授、531人才，湖南省青年骨干教师，225高层次卫生人才、121创新人才，主持国家自然科学基金4项、科技部重点研发计划子课题1项，湖南省杰青、重点项目、重点研发计划各1项，主持获湖南省科技进步奖二、三等奖各1项，湖南省医学科技奖一、二、三等奖各1项，第一或通讯作者在EU、EMBO Reports、Oncogene、JU等杂志发表51篇SCI文章。