糖尿病的精准医学：精彩研究和病例盘点
2018-10-21 Heath Brothers 医咖会
说到糖尿病的精准治疗，其中单基因糖尿病，算是精准治疗的一个典范，但是2型糖尿病，就不像单基因糖尿病那样容易啦。今天要跟大家分享的内容，是今年ADA关于精准医学的一个重要演讲：Bench to Bedside-Precision medicine for diabetes【A Clinician's Perspective】。另外随着对糖尿病的深入了解，最近有一些针对需要对糖尿病重新进行分类的声
说到糖尿病的精准治疗，其中单基因糖尿病，算是精准治疗的一个典范，但是2型糖尿病，就不像单基因糖尿病那样容易啦。今天要跟大家分享的内容，是今年ADA关于精准医学的一个重要演讲：Bench to Bedside-Precision medicine for diabetes【A Clinician's Perspective】。
另外随着对糖尿病的深入了解，最近有一些针对需要对糖尿病重新进行分类的声音【僻如：以β细胞为中心的糖尿病新分类模式 Diabetes Care. 2016 Feb；39(2)：179-86】，认为各种糖尿病表型之间存在重叠以及种类之间存在较大的异质性。
因为分类本身就没有客观准确的标准，所有的分类都是主观的，基于某种目的，正如著名的丑小鸭定理所表达的【丑小鸭和天鹅之间的相似度，和两只天鹅之间的相似度，是一样的。或者说丑小鸭跟天鹅之间的差异，和两只天鹅之间的差异一样大】。所以没有哪一种分类方案是理想的，有些分类更适合研究，有些分类更适合临床治疗。对于临床医生，分类如果对于治疗，预后没有帮助，那么也没有实际意义，最后的下场可能就是：嗯，你们说的都对，然后，就没有然后了。。。
回到前面提到的这个精准医学的演讲，演讲中先分别讲述了近年来关于精准医学的两大研究。
一篇是今年5月份发表在Lancet上的一篇关于糖尿病新分类的文章；
另一篇是今年4月份发表在Diabetes care上的一篇关于糖尿病的精准治疗的文章。
其实这两个主题的内容均已在2017年EASD上进行了汇报，这两篇文章只是对汇报内容整理成文了。
接下来作者又分别介绍了糖尿病的精准医学：
糖尿病的药物基因组学
单基因糖尿病和精准医学
糖尿病的精准成像
糖尿病的精准代谢模型
糖尿病的精准模拟
最后作者列举了五个简单病例，对糖尿病的精准医学作了进一步阐述。
PART1
第一篇是今天五月份发表在Lancet上的研究【Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May；6(5)：361-369】，这篇研究将糖尿病通过不同变量【GAD抗体，BMI，诊断时年龄，HbA1C，HOMA-β功能，HOMA-IR】，分成五个亚组，并且分别观察了：需要用药的时间，治疗达标所需的时间，糖尿病并发症，基因相关性。
糖尿病的五种分类
1.自身免疫性糖尿病 (Severe Autoimmune Diabetes)
与经典的1型糖尿病大体相同起病早，BMI相对较低，代谢控制差，胰岛素缺乏，GADA阳性。
2. 胰岛素缺乏型糖尿病 (Severe Insulin Deficient Diabetes)
GADA阴性，其它与SAID类似：BMI相对较低，胰岛素分泌水平低（HOMA2-B低），代谢控制差。
3. 胰岛素抵抗型糖尿病 (Severe Insulin Resistant Diabetes)
胰岛素抵抗（HOMA2-IR高）和高BMI，患者发生肾病的风险最高。
4. 肥胖相关的糖尿病 (Mild Obese Diabetes)
肥胖，不具明显胰岛素抵抗，主要见于体重超重的人群，与第三组相比，新陈代谢更接近正常。
5. 年龄相关性糖尿病 (Mild Age-Related Diabetes)
年龄相对较大，与第4组类似，仅有轻度代谢紊乱。
PART2
第2篇是今年四月份发表在Diabetes care上的文章【Diabetes Care. 2018 Apr；41(4)：705-712】，最早在2017年EASD上的演讲中公布了结果。该研究从另一个角度阐述了糖尿病的精准治疗：应基于患者的特点，预测哪种治疗对哪种患者疗效以及耐受性最好。
演讲中提到了：不同临床特点对药物的疗效不同
DPP-4i对有胰岛素抵抗临床特征或生物学指标特征的人群疗效弱。
相比SU，肥胖和女性与TZD疗效的降糖疗效更相关，但是代价是体重增加更多。
SGLT-2i与胰岛素抵抗不相关，但是受eGFR影响。
本文要介绍的研究是对其中第一点的详细阐述，另外第二点也已经发表在了今年九月份的diabetes care杂志上【Diabetes Care. 2018 Sep；41(9)：1844-1853】（注：该研究我们之前也推送过，详见：不同性别和BMI，降糖药疗效差异大）
研究介绍
评估了胰岛素抵抗和分泌是否与DPP-4抑制剂疗法引起的血糖反应相关。
研究设计和方法
研究评估了胰岛素抵抗和胰岛素分泌标志物是否与6个月的血糖反应相关，研究数据基于PRIBA研究中起始DPP-4抑制剂的人群（Predicting Response to Incretin Based Agents； 前瞻性队列研究 n = 254）。
并且基于英国临床实践研究数据（CPRD，n= 23，001），也评估了基线标记与3年中持久性的关联。为了测试结果的特异性，也分析了GLP-1受体激动剂的数据（PRIBA，n = 339； CPRD，n = 4，464）的分析。
研究结果
PRIBA研究：较高的胰岛素抵抗指标与6个月的HbA1C反应降低有关。
较高空腹C肽【P = 0.03】
HOMA2胰岛素抵抗【P = 0.01】
甘油三酯【P<0.01】
CPRD数据：
1. 较高的甘油三酯和BMI与HbA1C反应降低相关（均P <0.01）。
2. 肥胖（BMI≥30kg/m2）和高甘油三酯（≥2.3mmol/L）定义的亚组，6个月时的反应均降低了。
PRIBA HbA1c下降：0.5％ VS 1.0％【肥胖高甘油三酯 VS. 非肥胖和正常甘油三酯，P= 0.01】。
在CPRD中，肥胖的高甘油三酯亚组也具有持续的较低的反应（危险比1.28【1.16，1.41】； P<0.001）。
3. 胰岛素抵抗标记物与对GLP-1受体激动剂的反应之间没有关联。
研究结论
胰岛素抵抗标志物较高与DPP-4抑制剂的疗效降低相关。该发现为DPP-4抑制剂精确的治疗糖尿病治疗提供了一个起点。
PART3
糖尿病的精准医学还包括：药物基因组学，糖尿病的精准成像，精准代谢模型，精准模拟。
糖尿病的药物基因组学
1. 二甲双胍
二甲双胍的药代动力学基因标志物（SLC22A1， SLC22A2 etc.）用于预测患者对二甲双胍的疗效的临床作用有限。
对于存在SLC22A1基因变异的患者，在使用二甲双胍时，使用OCT1阻断剂，会导致GI不良反应增加4倍。
尽管在对理解二甲双胍的反应性的遗传基础取得了很大进步，但是对于预测作用仍然较小。
磺脲类
携带TCF7L2基因的T2DM，使用磺脲类药物更不容易获得血糖达标。
测定SU受体编码基因的变异的重要性，并没有在前瞻性的研究中得到充分证实。
单基因糖尿病和精准医学
儿童糖尿病患者中有3-4%是单基因糖尿病
HNF-1α：胰岛素分泌缺陷-小剂量促泌剂
GCK：葡萄糖感应缺陷-小剂量促泌剂
KCNJ11：K-ATP通道缺陷-高剂量磺脲类
PPARγ/LMNA：异位脂肪聚集-胰岛素增敏剂
糖尿病的精准成像
β细胞成像（胰腺体积，脂肪，β细胞数量）：1H MRS；18F SPECT/PET
外周组织成像（IMCL）：31P/1H/13C MRS；qCT；DXA
肝脏成像（NAFLD/NASH）：MRS/MRI/MRE；Us；CT
脑成像（血管/形态/认知）：fMRI；BOLD；FDG-PET
糖尿病的精准代谢模型
1. 糖尿病和前期糖尿病的碳水化合物代谢的生理模型
β细胞功能和反应性（responsivity）
胰岛素敏感性（外周和肝脏）：使用葡萄糖示踪剂更好的观察组织内葡萄糖的分布
2. T1D模拟器（UVA-Univ of Padova）：FDA 2008年认证。
糖尿病的精准模拟
1. 创造一下模拟的可视化病人图像
基因组数据
EMR data
实时感知的数据（CGM，activity）
2. 创造一个模拟的数码双胞胎【Digital Twin】
推荐药物调整（决策支持辅助）
糖尿病的闭环控制
PART4
最后附上几个小病例：病例就不翻译了，不然影响它的原汁原味啦
CASE 1
24 yr old male presents with symptoms of increased thirst when he awakens on and off for 2-3 years.
He mentions that he may have had elevated blood sugar during a routine medical exam as an undergrad in college but did not follow up. Not on any medications.Non-smoker and drinks alcohol socially.
Family history： significant for diabetes diagnosed in his mother(mid 30s)，one of his maternal uncles(late 30s) and his maternal grand-mother(mid-50s)
Exam： well nourished male， BMI 23.5 Kg/m2， BP：120/72mmHg With no abnormal findings on physical examination.
Labs： FPG：140mg/dl， HbA1C 7.2%， normal biochemistry otherwise， normal lipid.
Precison Testing： Genetic analyses for monogenic diabetes
Management： secretagogue
CASE 2
24 yr old female presents with symptoms of increased thirst， blurred vision and ~5% weight loss over the past 4 weeks. she denies any significant past medical or surgical history. Non-smoker and drinks alcohol socially. Normal Menses.
Family history： signifcant for type 2 diabetes in her father(mid 40s). His diabetes is “controlled” on medications
Exam： unwell-looking female， BMI 20.5Kg/m2， BP：96/50mmHg， HR：124 bpm， RR：28/min dehydrated with a “fruity” odour in breath.
Labs： random glucose 380mg/dl， HbA1C 7.2%， Na 128 mEq/L， K 5.6meq/L， BUN 56， Creat 1.6mg/dl， Urine ketones ： moderate
Precison Testing： Pancreas Imaging；physiologic testing；VIP digital twin with simulation
Management： Algorithmic with AP VS. basal-bolus
CASE 3
34 yr old male presents with symptoms of generalized fatigue and gradually reduced exercise tolerance for 2-3 years. He says he has gained almost 25-30 pounds weight over this period gradually. He blames this on lack of exercise， fast food and sedentary lifestyle. Not on any medications. Non-smoker and drinks alcohol socially.
Family history： significant for type 2 diabetes in his mother(mid 50s).Her diabetes is “controlled” on medications
Exam： Obese male， BMI 33.5kg/m2， BP 140/82mmHg with no abnormal findings on physical examination.
Labs： FPG 118mg/dl， HbA1C 6.0%， normal biochemistry otherwise， AST 20， ALT 24， normal lipids.
Precison Testing： Evaluation of β cell respinsivity and insulin sensitivity
Management： based on relative effects of physiological test results and pharmacogenomics testing.
CASE 4
38 yr old male presents with worsening symptoms of generalized fatigue and gradually reduced exercise tolerance for 5-6 years. He says he has gained 30-40 pounds weight in this time. He blames this on lack of exercise， fast food and sedentary lifestyle. Not on any medications. Non-smoker and drinks alcohol socially.
Family history： significant for type 2 diabetes in his mother(mid 50s). Her diabetes is “controlled” on medications.
Exam： Obese male， BMI 36.5Kg/m2， BP： 160/82 with palpable and soft liver edge 2cms below right costal margin.
Labs： FPG 130mg/dl， HbA1C 6.8%， AST 68， ALT 90， normal renal function.
Precision Testing： Imaging(Liver/Brain)， Evaluation of β cell responsivity and insulin sensitivity， pharmacogenomics.
Management： NASH specific therapy， based on effect sizes of test results and pharmacogenomics testing.
CASE 5
52 yr old male presents with worsening symptoms of generalized fatigue and weight gain over last 8-10 years. He says he has gained 40-50 pounds weight in this time gradually. He blames this on lack of exercise， fast food and sedentary lifestyle. Not on any medications. Non-smoker and drinks alcohol socially. His wife noted that he has been “forgetful” and apathetic.
family history： significant for type 2 diabetes in his mother(mid 50s). Her diabetes is “controlled” on medications.
Exam： Obese male， BMI 38Kg/m2， BP： 160/82mmHg
Labs： FPG 185mg/dl， HbA1C 9.8%， AST 32，ALT 55， normal renal function.
Precision Testing： Imaging(Brain) and congnition， Evaluation of β cell responsivity and insulin sensitivity； pharmacogenomics； VIP simulation.
Management： based on relative effects of test results and pharmacogenomics testing； decision support aids to guide therapy， cognition impairment management.
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