合理应用碳青霉烯类药物对医院耐药环境的改善

2020年CHINET 中国细菌耐药监测结果提示前五位的细菌排名分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金葡菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。与往年一样，阴性菌仍占有绝对优势，备受关注的肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率在2019年、2020年终于出现拐点，呈现持续下降。

许多研究都证实产超广谱β内酰胺酶（ESBL）和碳青霉烯酶仍是包含肠杆菌科细菌在内的肠杆菌目细菌最重要的耐药机制。2020年监测结果显示，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌中产ESBL 菌株的检出率分别为55.5%、44.8% 和39.0%，但该数据的准确性受到挑战。原因是受碳青霉烯酶的影响，使得CLSI推荐的ESBL 酶抑制剂增强试验，无法获取ESBL 正确的检出率或发生率。

由于我国临床分离菌株产ESBL 主要为水解头孢噻肟或头孢曲松的CTX-M 型，因此有专家提出可用对头孢曲松或头孢噻肟的耐药率来反映细菌产ESBL 的真实情况。可见，对于临床，产ESBL 肠杆菌目细菌仍是需要主要应对的耐药问题。

碳青霉烯类抗菌药物由于对产ESBL 的肠杆菌目细菌保持很高的敏感性，是我们临床上应对重症感染，屡建奇功的“法宝”。无论1类还是2类碳青霉烯对于产ESBL 的肠杆菌科细菌MIC 都保持稳定，厄他培南的临床折点为0.5ug/ml，亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南临床折点为1 ug/ml。对于伴有循环不稳定的重症血流感染，仍建议选择亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南，以最大可能保证药动达标概率PTA，确保临床疗效。厄他培南较2类碳青霉烯而言，对非发酵菌无效，这是该药的特点，而非绝对的短板。正是由于该特点，厄他培南的使用有助于医院耐药环境的改善。

Ohio州立大学医学中心早在2010年就曾建议：加酶抑制剂和2类碳青霉烯类药物具有抗铜绿假单胞菌的活性，临床上如减少此类抗生素的应用，使用抗菌谱相对窄的厄他培南，减少对非发酵菌的覆盖，可以在一定程度上保留此类药物对非发酵菌的活性，同时避免附加伤害。Dolores Sousa等进行了一项2001年1月-2011年12月的回顾性时间序列分段回归分析，研究自2005年1月引进厄他培南之后，以发生率和发生密度为指标评估铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性(CLSI)。最终趋势分析显示，随着厄他培南的使用，亚胺培南的用量有了显著变化，在2008年1月(第85个月)之前呈上升趋势，平均每月百分比变化(APC)为0.99 (95% CI: 0.74, 1.25)，然后下降，APC为-0.78(95% CI:-1.38,-0.18)；提示厄他培南的使用与亚胺培南和环丙沙星用量下降趋势直接相关，而铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性得以逐步提高。

Goldstein等历时4年研究也证实，厄他培南的使用一定程度上减少了亚胺培南、左氧氟沙星、头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦的临床暴露，从而保护以上药物对铜绿假单胞菌的敏感性，有效改善医院耐药环境。

韩国学者研究发现，在ICU 病房长达4年的耐药监测中，厄他培南的使用与环境菌（耐碳青霉烯不动杆菌）的检出率呈现负相关。CHINET 监测提示铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率，近两年呈下降趋势；鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率首次出现下降。但环境菌仍是医院感染主要的致病菌，而一旦发生院内感染，环境菌的耐药性对于治疗转归至关重要。铜绿假单胞菌易形成生物被膜的特点，不动杆菌的毒力近年来呈增长趋势，都进一步给临床治疗带来困难。

Dinubile等学者进行了关于抗菌药物治疗腹腔感染后，耐药革兰阴性杆菌的肠道定植以及产ESBL细菌定植的亚组分析研究（OASIS Ⅰ及OASIS Ⅱ研究）。在OASIS Ⅰ及OASIS Ⅱ研究中，对比的方案分别是4-14d的哌拉西林/他唑巴坦（OASIS Ⅰ研究）和头孢曲松/甲硝唑（OASIS Ⅱ研究）与厄他培南。在基线、治疗结束时和治疗结束后2周时，应用直肠拭子检测肠道细菌以监测药物的耐药情况，及大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯菌是否产生超广谱β内酰胺酶。结果显示：治疗结束时，OASIS Ⅰ研究中哌拉西林/他唑巴坦组，耐药肠杆菌科细菌检出率为12.2%，基线时检出率为0.6%（P＜0.001）；OASIS Ⅱ研究中头孢曲松/甲硝唑组，耐药菌检出率为17.1%，基线时检出率为2.6%。两项研究中厄他培南组在治疗结束时，耐厄他培南肠杆菌检出率分别为0.6%和0.5%，在基线时检出率分别为0%和0.5%。这个亚组研究说明厄他培南组在治疗后耐药的检出率都显著小于其他监测药物。在OASIS Ⅱ研究中，头孢曲松/甲硝唑组，产ESBL 菌检出率显著增加，由2.1%升至9.3%（P＜0.001）。而两项研究中厄他培南组在治疗结束时均没有检出产ESBL 菌株。OASIS Ⅰ和OASIS Ⅱ研究证实应用厄他培南治疗腹腔感染，较哌拉西林/他唑巴坦和头孢曲松联合甲硝唑，可以不增加或是更少诱导肠道定植菌产ESBL 的发生。

综上所述，临床应对产ESBL 的肠杆菌目细菌所致感染时，合适选择病例应用1类碳青霉烯替代2类碳青霉烯，既可保证临床疗效，又可保护2类碳青霉烯对非发酵菌的敏感性，长期应用对于医院耐药环境的改善可发挥积极作用。