病例：AFP升高，并不一定是肝癌
2019-01-03 何兵冰 黄华艺 检验医学网
病人男性，55岁，无明显病史，数周前出现不适、食欲不振，体重减少6.8公斤。病程中无发热、夜尿、腹痛、呕吐和腹泻。体格检查显示体态偏瘦，无手掌红斑，蜘蛛痣，无男性乳房发育。
病人男性，55岁，无明显病史，数周前出现不适、食欲不振，体重减少6.8公斤。病程中无发热、夜尿、腹痛、呕吐和腹泻。体格检查显示体态偏瘦，无手掌红斑，蜘蛛痣，无男性乳房发育。
实验室检查结果发现全血细胞计数和电解质均正常。肝脏实验室检测提示碱性磷酸酶升高（209U/L，正常上限为150U/L）。总胆红素正常（0.4mg/dL[6.84μmol/L]），丙氨酸转移酶升高（41U/L；ULN35U/L），天冬氨酸转移酶正常（27U/L）。腹部单相CT扫描显示肝脏多发性低衰减肿块，边缘增强，小肠肠套叠，肝脏轮廓正常，无门脉高压征象（图1，左）。α-胎蛋白（AFP）升高（1252ng/mL，ULN：9ng/mL）。糖类抗原19-9（<2U/mL）和癌胚抗原（2.8ng/mL）均在正常范围。经三相电脑断层扫描进一步检查小肠，发现小肠并无异常，在胰尾发现一3.3×2.8厘米的不均匀增强肿块，而此肿块在上次的CT检测中并未被发现（图1，右图）。
图一：左：腹部单相CT扫描图显示双叶肝肿块。右：三相CT扫描静脉期冠状位显示胰尾肿块（箭头），双叶肝肿块。
请回答：下一步方案是什么？
A、开始FOLFIRINOX化疗（白细胞介素、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）；
B、开始应用索拉非尼（Sorafenib）治疗；
C、行氟脱氧葡萄糖f18（18F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）；
D、行超声内镜引导下胰腺细针穿刺检查。
下一步方案：
D、行超声内镜引导下胰腺细针穿刺检查。
正确诊断的关键是要认识到，在肝实质正常的情况下出现多灶性肝肿块是原发性肝细胞癌（HCC）的可能性不太，尽管本病例中病人出现血清AFP水平显著升高的误导性检测结果。结合之后CT检查发现的胰腺尾部肿块，原发性胰脏恶性肿瘤转移到肝脏这个诊断的可能性较大。因此，行超声内镜引导下胰腺肿块细针穿刺检查是下一步应该进行的方案。FOLFIRINOX化疗主要应用于转移性胰腺腺癌；索拉非尼则应用于不可切除或转移性肝癌的治疗；但在开始这两种治疗手段之前，均应先进行组织学诊断。18F-FDG PET扫描对鉴别肿块的组织学类型没有帮助。
讨论
胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）仅占所有胰腺肿瘤的1%-3%。功能性PNETs可分泌多种多肽激素，包括胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素和血管活性肠肽。当病人出现难治性消化性溃疡、间歇性低血糖、坏死性迁移性红斑和糖尿病，或者持续性腹泻等临床综合症状时，应检测上述多肽激素。大多数PNETs无功能，但仍然产生可检测出相关有价值待测物，如嗜铬粒蛋白A（Chromogranin A，诊断敏感性高但特异性差）和AFP，如本例病人。激素综合征不易被发现，故临床上发现PNETs时多已出现转移。
肝癌可产生甲胎蛋白，当AFP水平高于200ng/mL并且病人出现肝肿物的影像学改变时，可怀疑肝癌的发生。然而，APF的这一诊断参考值（200ng/mL）一般仅适用于慢性肝病的病人。如果没有认识到这一点，当非肝硬化病人出现AFP升高和肝肿物的影像学表现时，会做出肝癌的不成熟诊断。正如本病例，病人并没有肝硬化病史，所以当检测发现AFP水平显著升高时应考虑到其他肿瘤的可能性。本例病人经内镜超声细针穿刺细胞学检查，结果显示：肿瘤细胞嗜铬粒蛋白和突触球蛋白阳性，而Ki67阳性不到3%，符合分化良好的神经内分泌瘤诊断（图2）。AFP免疫染色阳性，显示肿瘤具有产生AFP的能力。
PNETs虽不易被发现但临床上可通过三相CT成像来诊断，三相CT成像在诊断性能上优于单相成像（其灵敏度和单相相比为63%-94.4%和28.6%）。镓Ga 68 DOTATATE（68 Ga-DOTATATE）PET/CT扫描应用在三相CT成像中，其应用生长抑素类似物，可结合PNETs上的生长激素抑制素受体。在诊断性能上，68 Ga-DOTATATE PET/CT扫描对代谢率较低、分化良好型的神经内分泌肿瘤的诊断优于18F-FDG PET扫描（敏感性分别为82%和66%）。同时，PNETs上的生长抑素受体也是转移性PNETs的主要治疗靶点。生长抑素类似物（如奥曲肽）被认为是此类肿瘤的一线治疗手段。此外，手术切除可作为局部肝转移的治疗手段，但复发率高。
图2：巴氏染色，细胞松散粘连，染色质有斑点（“盐和胡椒”状）（放大倍数×200）
病人的结局
68Ga-DOTATATE PET扫描证实了胰腺和肝脏的肿瘤。由于病人没有出现激素综合症症状，故并没有进行激素水平的检测。随后病人开始使用兰瑞肽（缓释奥曲肽120毫克/月，长期注射），6个月后复查影像学，疾病未进展。
病例阅读体会
AFP水平高于200ng/mL并且病人出现肝脏肿物的影像学表现是临床上诊断HCC的主要手段，但此诊断阈值仅适用于慢性肝病的病人，即符合肝脏炎症—肝硬化—肝癌发展进程的病人。所以，当病人并未发生肝硬化而出现AFP水平增高且CT检查显示肝多发肿物时，要考虑到其他的肿瘤。在诊断方法上，三相成像CT的诊断效能明显优于单相成像，且加入生长抑素类似物的PET CT成像能更好的诊断神经内分泌肿瘤。因此，当非肝硬化病人出现AFP水平增高并伴肝脏多发肿物时，可考虑其他部位神经内分泌肿瘤肝脏转移的可能性，并应用三相CT成像辅助诊断并查找原发灶。
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