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门诊来了位棘手的病人
病例摘要
患者姚某，女性，49岁，主因持续性肢体麻木2年，加重伴腹泻、乏力20天入院。患者2年前无明显诱因开始出现肢体麻木、乏力，偶伴腹泻。入神经内科就诊后，诊断为神经症，口服抗焦虑药物治疗后症状无改善。2年来肢体麻木持续存在，并频繁发作腹泻，每月1~2次，每次2~3天。20天前再次出现腹泻，4天前开始出现四肢软瘫。
入当地医院就诊后检查提示血钾2.88mmol/L，血钙1.07mmol/L，血氯97.0mmol/L，钠138mmol/L，pH7.51，头颅CT提示双侧苍白球钙化。予补钾补钙后症状好转。但出院后再次出现类似症状，遂入我院就诊。
图1 头颅CT提示苍白球钙化
这个病例不太寻常，大家从来没有见过这样奇特的临床表现。一时间，科室里的医生都有点拿不定主意，众说纷纭，但下什么诊断好像都不够准确，连临床经验丰富的主任也似乎被难住了。时间紧迫，看着病床上痛苦不堪的患者，我们需要尽快找到谜底……
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抽丝剥茧，逼近真相
低钙病因有很多种，包括摄入不足、排泄增加和异常转运等。但是低钙伴异位钙化灶，应首先考虑钙磷代谢相关激素的紊乱。
基于此，我们检查了患者的甲状旁腺功能。两次复查甲状旁腺激素，分别为0.0pg/mL和5.7pg/mL，远低于正常范围（12~88pg/mL）。甲状旁腺SPECT未见甲状旁腺显像。骨密度检查提示患者骨密度异常增高。
甲状旁腺激素抑制成骨作用，降钙素正好相反，二者的平衡是维持血钙正常的关键。降钙素的作用占据优势时，成骨作用加强，血钙就会异常降低，同时伴有异位钙化。至此，我们可以初步诊断：该患者由于甲状旁腺机能减退而引起钙磷代谢紊乱，导致钙离子异常沉积，血钙降低。
但是，低钾的原因如何解释？
患者入院继续出现腹泻症状，每日排便4~7次。持续静脉补钾、补钙后，血钾、血钙回升不明显，血钾波动在2.6~3.3mmol/L之间，血钙波动在0.99~1.42mmol/L之间。血气分析提示pH波动在7.45~7.51之间。
低钾的原因同样多种，包括摄入不足、丢失增加（经胃肠道或经肾脏）、向细胞内转运等。血钙降低可以导致胃肠道平滑肌痉挛，导致患者出现难治性腹泻，这可能是引起低钾血症的原因。结合患者出现碱中毒的表现，我们将低钾暂时归因为低钙导致的腹泻所致。
然而事实果真如此吗？
患者无高血压病史，入院后血压波动在85~105/55~70mmHg之间。肾上腺CT提示：双侧肾上腺未见明显异常。皮质醇、ACTH节律正常，卧位醛固酮14.0ng/dL(正常值5.9~17.4)，立位醛固酮22.0ng/dL（6.5~29.6），卧位肾素4.51ng/mL（0.05~0.79），立位肾素12.79ng/mL（0.93~6.56）。24小时尿量1550mL，尿钾27.7mmo/L，尿钾总量43mmol，尿pH6.5。当日血钾3.2mmol/L。
患者血钾降低，尿钾却异常增加，并且出现高肾素血症，令人困惑。如果该患者是由于平滑肌痉挛引起的腹泻导致胃肠道排钾增加，尿钾量应大量减少。一元论已无法解释低钾和低钙同时出现，需要考虑并存其他疾病。
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最可能的谜底
尿钾增加的疾病包括以下几种：
1. 原发性醛固酮增多症：患者可出现高血压、低血钾的症状，但该患者血压一直偏低；
2. 肾小管酸中毒：患者可出现碱性尿、酸中毒，但该患者血气分析一直提示为碱中毒，尿pH不高；
3. Liddle综合征：同样也应表现为低血钾，碱性尿，与该患者不符；
4. Gitelman综合征和Bartter综合征：表现为低血压、低血钾、高肾素，与本患者症状相符。因此，应考虑该患者同时患有Bartter综合征。
Bartter综合征是一组常染色体突变遗传病，其特征是肾小管Henle袢升支粗段盐的转运明显减少，根据基因突变类型可分为6型，Gitelman综合征是其中一种亚型。V型Bartter综合征为钙敏感受体（CaSR）功能获得性突变所致轻度失盐性肾小管疾病。
甲状旁腺功能减退可表现为孤立型和综合征型，均为基因突变引起的遗传性疾病。CaSR功能获得性突变同样可引起甲状旁腺功能低下及低钙血症。
图2 钙敏感受体在组织中的表达。A.在甲状旁腺中表达，影响甲状旁腺激素分泌；B. 甲状旁腺激素继而影响成骨过程及血钙浓度；C.在肾小管中表达，影响肾小管离子分泌。
因此，该患者应考虑为CaSR功能获得性突变同时引起甲状旁腺功能减低及Bartter综合征，这两种疾病分别引起了顽固的低钙血症和低钾血症。低钾和低钙终于能用一元论完美解释了。
图3 甲状旁腺功能减退症相关性遗传疾病
较为遗憾的是，该患者因经济原因未行基因学检测，未能证实是否发生CaSR功能获得性突变。因此，其诊断仍有可供商榷之处。在这个柳暗花明的诊断过程中，我们一直试图用一元论解释临床现象，最终找到了合理的解释。
原始出处：
1. Ogo Egbuna, Edward Brown. Hypercalcaemic and hypocalcaemicconditions due to calcium-sensing receptor mutations. Best Pract Res ClinRheumatol. 2008; 22(1): 129–148.
2. Bart Clarke et al. Epidemiology and Diagnosis of Hypoparathyroidism.J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun; 101(6): 2284–2299.
3. Walsh PR et al. Clinical and diagnostic features of Bartter and Gitelman syndromes. Clin Kidney J. 2018 Jun; 11(3):302-309.
4. Bonny O et al. Genetics of calcium homeostasis in humans: continuumbetween monogenic diseases and continuous phenotypes. Nephrol Dial Transplant. 2014 Sep; 29 Suppl 4:iv55-62.
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#罕见病例#
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学习了，谢谢分享
88
#罕见#
66
已学习并已分享
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遇到每一个病人都需要我们认真对待和思考。
92
好文，值得点赞！认真学习，应用于实践！谢谢分享给广大同好！
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