Alzheimer’s & Dementia：小胶质细胞反应部分介导了Aβ对阿尔茨海默症认知影响

阿尔茨海默症（AD）是一种不可逆的神经退行性疾病，其主要病理特征为大脑皮层中形成的淀粉样β（Aβ）斑块和神经纤维缠结。Aβ斑块和缠结会被激活的小胶质细胞和星形胶质细胞包围，这些细胞释放促炎性细胞因子，进而导致神经毒性。尽管Aβ斑块是AD发病的重要标志物，但认知功能障碍和大脑萎缩与tau缠结的相关性更强。研究表明，Aβ聚集和小胶质细胞的激活与AD的早期发展密切相关，小胶质细胞的反应可能通过吞噬Aβ纤维起保护作用，但随着疾病进展，小胶质细胞可能转向促炎状态，从而加剧神经元损伤。尽管已有研究表明Aβ与小胶质细胞的相互作用会对AD的认知功能造成影响，但这些作用机制尚未明确。因此，本研究旨在探讨Aβ聚集、小胶质细胞反应与AD早期认知障碍的关系，特别是在AD的早期阶段，小胶质细胞反应是否介导Aβ对认知功能的负面影响。

本研究为一项纵向研究，纳入了43名轻度认知障碍（MCI）患者和23名健康对照。所有参与者在基线和两年后接受了多种影像学检查，包括11C-PiB PET（用于测量Aβ负荷）、11C-PK11195 PET（用于评估小胶质细胞反应）以及18F-FTP PET（用于评估tau缠结负荷）。此外，参与者还进行了认知功能评估，包括蒙特利尔认知评估（MoCA）、简短精神状态检查（MMSE）和临床痴呆评定量表（CDR-SB）。研究重点分析了Aβ负荷和小胶质细胞反应与认知功能的关联，并使用中介分析探讨小胶质细胞反应是否在Aβ与认知功能障碍之间发挥了中介作用。

影像数据的处理方面，11C-PiB和18F-FTP PET图像通过标准化摄取值比（SUVR）反映Aβ斑块和tau缠结的负荷，而11C-PK11195 PET图像通过结合潜力（BP）评估小胶质细胞的反应。所有图像数据均经过校正和处理后，再进行统计分析。研究重点在各组间进行纵向比较，探讨Aβ、tau和小胶质细胞反应随时间的变化趋势。此外，采用了顶点分析和线性模型来评估PET信号与认知功能的相关性，并进一步通过中介分析检验小胶质细胞反应在Aβ负荷与认知功能障碍之间的中介效应。

图1：PET的平均摄取值和组间差异

在基线时，MCI患者的Aβ负荷和小胶质细胞反应显著高于健康对照组，但未观察到tau缠结的显著负荷。在两年随访期间，MCI患者的Aβ负荷在大脑皮层的广泛区域显著增加，同时tau缠结负荷在随访时也显现显著上升。然而，小胶质细胞的反应在随访期间有所减少，特别是在颞叶和顶叶区域。尽管如此，小胶质细胞反应在MCI患者中的水平依然高于健康对照。

在认知功能方面，研究发现Aβ负荷与MoCA评分在基线和随访时均存在显著的负相关关系，表明较高的Aβ负荷与较差的认知功能相关。小胶质细胞反应与MoCA评分在多个脑区也存在显著的负相关关系，特别是在颞叶、顶叶和枕叶区域。在两年随访时，tau缠结负荷与MoCA评分在左侧颞叶区域呈现负相关关系。

中介分析结果表明，在基线时，小胶质细胞反应在Aβ负荷与认知功能障碍之间仅发挥了部分但不显著的中介作用；然而，在随访时，这种中介作用增强，并在统计学上显著。具体来说，随访时小胶质细胞反应对Aβ负荷与认知功能障碍的影响中介效应分别占到左侧和右侧半球总效应的35%和48%。

图2： 11C-PiB、11C-PK11195和18F-FTP PET扫描与蒙特利尔认知评估评分的相关性

本研究表明，在AD的早期阶段，Aβ负荷对认知功能障碍有直接的负面影响，但随着疾病的进展，这种影响逐渐被小胶质细胞反应部分中介。尽管在早期，小胶质细胞的反应可能起到一定的保护作用，但随着疾病的发展，小胶质细胞逐渐转变为促炎状态，进一步加重神经元损伤并加剧认知功能的衰退。进一步研究Aβ负荷、小胶质细胞反应和tau缠结之间的关系，尤其是在AD前临床阶段的研究，可能有助于开发新的治疗策略。

原始出处：

Madsen LS, Ismail R, Parbo P, et al. Microglial responses partially mediate the effect of Aβ on cognition in Alzheimer's disease. *Alzheimer's Dement*. 2024;1-10. https://doi.org/10.1002/alz.14298