Oncogene：核转运蛋白β1作为脑胶质瘤治疗靶点的分子机制研究新进展
2018-04-11 佚名 上海生科院
近日，中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室熊志奇研究组的研究成果，以《KPNB1 inhibition disrupts proteostasis and triggers unfolded protein response-mediated apoptosis in glioblastoma cells》为题，在线发表在《Oncogene》上。研究揭示了
近日，中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室熊志奇研究组的研究成果，以《KPNB1 inhibition disrupts proteostasis and triggers unfolded protein response-mediated apoptosis in glioblastoma cells》为题，在线发表在《Oncogene》上。研究揭示了抑制蛋白核转运受体KPNB1产生蛋白稳态失调和非折叠蛋白反应（unfolded protein response， UPR），阐明了凋亡的上游分子信号通路和耐受机制，而相应的联合用药具有更好地肿瘤杀伤效果。
恶性胶质瘤是原发性恶性脑肿瘤最常见的分型，目前的常规治疗手段无显着改善作用。深入了解胶质母细胞瘤(GBM)的致病分子机制有助于发现药物靶标，开发药物和用药策略。KPNB1的表达与胶质瘤的恶性级别以及患者生存率正相关，是潜在的致病基因。KPNB1介导蛋白质的入核，也参与有丝分裂，这对肿瘤细胞的恶性增殖是必需的，故KPNB1是潜在的治疗靶标。科学家已发现抑制KPNB1可诱导肿瘤细胞凋亡，但相关分子机制尚不清楚。
在该项工作中，研究人员发现，抑制KPNB1会下调GBM细胞的生长并诱导凋亡，但不引起有丝分裂障碍。抑制KPNB1上调促凋亡Bcl-2家族蛋白Puma和Noxa，解除抗凋亡Bcl-2家族蛋白Mcl-1和Bcl-xL对凋亡的抑制。据此联用KPNB1抑制剂和Bcl-xL抑制剂能加剧凋亡。研究人员推测，KPNB1的货物蛋白众多，抑制KPNB1或引起蛋白质错误分布和蛋白稳态失调，产生应激反应。进一步研究显示，抑制KPNB1使货物蛋白NF-κB p65阻滞在细胞浆中并泛素化，促进多种分子伴侣和自噬相关蛋白与p65结合，并引起泛素化蛋白聚集，激活UPR中的PERK/eIF2α/ATF4通路，上调Puma和Noxa。这支持了上述推测。此时，细胞通过UPR减少蛋白质合成，并通过自噬和蛋白酶体途径降解蛋白质，以此缓解蛋白过载和细胞毒性，如蛋白质稳态无法恢复，过度激活的UPR即上调促凋亡Bcl-2蛋白，诱导凋亡。溶酶体或蛋白酶体抑制剂加剧蛋白过载，促进KPNB1抑制剂诱导GBM细胞凋亡。
该研究揭示了KPNB1在维持肿瘤细胞蛋白质稳态中的重要作用，系统展示了靶向KPNB1引起GBM细胞凋亡和耐受凋亡诱导的分子机制，为后续开发KPNB1抑制剂和其他抗肿瘤药联合治疗策略提供了思路和依据，为深入研究GBM的病理和治疗干预方法奠定了坚实基础。
研究工作得到中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金和科技部项目等的资助。
原始出处：
Zhi-Chuan Zhu，et al.KPNB1 inhibition disrupts proteostasis and triggers unfolded protein response-mediated apoptosis in glioblastoma cells.Oncogene.09 March 2018.
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