Lancet：临床II期试验表明LCZ696可用于难治性心力衰竭治疗（PARAMOUNT研究）

    诺华公布的PARAMOUNT临床II期研究结果表明，针对射血分数保留型心力衰竭 (HF-PEF) 疾病患者，临床试验药物LCZ696可以显著降低与其发病率和死亡率相关的一种关键性预测因子，该药从而成为该领域的首个治疗药物。在欧洲和美国，有多达两千万人受到这种难治性疾病的困扰。诺华公布的数据发表于在德国慕尼黑召开的ESC2012年度大会(欧洲心脏病学会)上，并同时也在《柳叶刀》(The Lancet)杂志上得到发表。结果表明，经过为期12周的治疗，LCZ696达到了降低NT-proBNP的主要目标。(NT-proBNP为)心脏压力的标志物以及患者预后的预测因子-其预测性能显著高于缬沙坦。数据同时表明，LCZ696可能对心力衰竭患者心脏发生的某些结构性变化起到一个逆转作用。

“临床II期结果表明，这种新型治疗方法有望降低心脏压力，降低心力衰竭患者发生的心脏左心房扩张程度。”美国哈佛大学医学教授、波士顿布莱根妇女医院无创性心脏病学主任 Scott Solomon博士说，“到目前为止，还没有一种治疗方法可以降低HF-PEF患者的发病率和死亡率。这项研究以令人振奋的良好效果，保证了LCZ696对HF-PEF患者群体进一步试验的进行。”

心力衰竭(HF)疾病发生时，心脏无法满足身体所需的足够血液。有两种常见的心脏衰竭类型：射血分数保留型心力衰竭(HF-PEF)和射血分数减少型心力衰竭(HF-REF)。HF-PEF患者泵出心脏的血液比例(也称为射血分数)保持在正常范围之内，但是其心脏并未得到有效泵血所需要的充分舒张。因而该过程就会渐进性削弱心脏并导致心脏发生结构性变化，进而导致一系列心脏衰弱症状。 HF-PEF患者通常还会患有其他疾病，比如高血压、糖尿病以及房颤。“由于目前没有可资应用的治疗方法，PARAMOUNT的研究结果给HF-PEF患者带来了希望，”诺华制药全球研发总裁Tim Wright说，“我们认为，借助于LCZ696新颖的作用方式以及研究中得到的积极结果， LCZ696会给予备受慢性心力衰竭折磨的人们带来显著的临床益处。我们通过进行持续性的临床试验项目，致力于研发心力衰竭患者各个阶段疾病的治疗方法，而这些研究结果就是一个实证。”

欧洲和美国约有两千万人受到心力衰竭疾病影响，由于这些患者病情急性发作时，其症状会急剧恶化并需要紧急入院治疗，因此他们中有近半数会在确诊后5年内因该病造成死亡。患者会出现疲劳、气短以及四肢肿胀，这就限制了其完成日常工作的能力并给看护人员带来更大的负担。心力衰竭不仅对患者本人带来严重影响，它还成为医务人员的一个主要的经济负担。

LCZ696是新药物类别血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)的首种药物。它与目前的心力衰竭治疗方法作用机制不同，它通过抑制某种酶(脑啡肽酶, NEP)，增强体内的保护机制，封闭参与缩窄血管的受体(血管紧张肽受体)。因而在疾病发展过程中，LCZ696可以同时作用于两种重要的途径。PARAMOUNT研究表明，经过LCZ696为期12周的治疗后，NT-proBNP的降低值比缬沙坦高23%(p=0.005)3此外，在为期36周的LCZ696治疗研究结束时，患者的左心房体积(心脏重构)也出现大幅缩小。这表明，LCZ696可作为HF-PEF患者的一种有效治疗药物。研究同时表明，LCZ696的安全性处于可接受范围内，并且HF-PEF患者对其耐受性良好。

LCZ696是诺华所研发的数种心力衰竭药物系列中的一种。除了HF-PEF外，同时正对LCZ696用于治疗射血分数减少型(HF-REF)心力衰竭进行临床III期PARADIGM-HF研究。近期的临床II期研究也表明，LCZ696在降低血压方面的药效远高于缬沙坦，并已在亚洲启动了高血压一线治疗的临床III期项目。

为期36周的PARAMOUNT是一项国际合作性随机、双盲、多中心、平行组的活性对照研究，旨在对LCZ696及缬沙坦用于HF-PEF患者的药效、安全性以及耐受性等方面进行对比。该研究由一项为期12周的核心研究以及一项为期24周的拓展期组成。共有301例HF-PEF(左心室射血分数>45%)患者(平均年龄71岁)参与该项研究。这些患者的NT-proBNP均出现升高(>400 pg/ml)，并至少有以下HF-PEF症状中的一种：劳累性气促、平躺时气促、夜间发作性气促以及踝部肿胀。停止血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张肽受体拮抗剂(ARB)治疗后，患者被随机分配接受LCZ696 (50 mg，每日两次)或一种适用于心力衰竭的ARB药物缬沙坦(40 mg ，每日两次)的治疗。一周后加倍两种药物剂量，并在更下一周再次加倍剂量并达到最高剂量，分别为每日两次给药200 mg的 LCZ696以及 160 mg的缬沙坦。

有关LCZ696文献：

Scott D Solomon, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial.The Lancet, Early Online Publication, 26 August 2012

Birkenfeld AL, Adams F, Schroeder C, Engeli S, Jordan J. Metabolic actions could confound advantageous effects of combined angiotensin II receptor and neprilysin inhibition. Hypertension. 2011 Feb;57(2):e4-5.

Ruilope LM, Dukat A, Böhm M, Lacourcière Y, Gong J, Lefkowitz MP. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet. 2010 Apr 10;375(9722):1255-66.