生物制剂治疗系统性红斑狼疮面面观
2018-08-13 李旭绵 广东省第二人民医院风湿免疫科
2017年，年轻的小丽（化名）因为不明原因发热到医院就诊，经过一系列检查化验，最终确诊为系统性红斑狼疮（SLE）。患病后的小丽从各种渠道了解到了这个疾病的可怕之处，终日惶惶不安。这几天，患有类风湿关节炎的邻居张大妈又开始像正常人一样跳广场舞了，小丽纳闷：前段时间张大妈因为全身关节肿痛，无法动弹，连床都下不了，是什么样的神药竟有如此功效？一问才知道，张大妈是打了生物制剂。小丽不禁喜出望外，找到医生咨
2017年，年轻的小丽（化名）因为不明原因发热到医院就诊，经过一系列检查化验，最终确诊为系统性红斑狼疮（SLE）。患病后的小丽从各种渠道了解到了这个疾病的可怕之处，终日惶惶不安。这几天，患有类风湿关节炎的邻居张大妈又开始像正常人一样跳广场舞了，小丽纳闷：前段时间张大妈因为全身关节肿痛，无法动弹，连床都下不了，是什么样的神药竟有如此功效？一问才知道，张大妈是打了生物制剂。小丽不禁喜出望外，找到医生咨询并要求使用生物制剂。那么，SLE患者目前使用生物制剂治疗的情况如何？像小丽这样的病友能不能使用生物制剂、适合哪种类型的生物制剂呢？
SLE是一种经典复杂的、全身多系统受累的自身免疫性疾病，异质性极大，发病机制尚未明确，目前治疗仍面临巨大挑战，开发新型药物及探索新型疗法仍是学者们关注的热点。近年来，随着分子生物学和免疫学技术的发展，许多针对SLE发病机制中不同环节的特异性生物制剂应运而生。作为一种选择性针对参与免疫反应或炎症过程的分子或以受体为靶目标的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物，目前用于治疗SLE的生物制剂根据作用机制可分为5类，具体分类及各类生物制剂应用情况如下：
一、针对B细胞的生物制剂
1.抗CD20单抗——利妥昔单抗
利妥昔单抗（RTX）是首个用于治疗SLE的生物制剂，属于人鼠嵌合的抗B细胞CD20的单克隆抗体，可选择性清除CD20+B细胞，减少自身抗体产生，目前欧洲约0.5%-1.5%的SLE患者在该药适应症外使用。部分研究显示，RTX能有效改善SLE各种临床表现，包括狼疮性肾炎、神经精神狼疮、血管炎和IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%202" target="_blank">血液系统受累，主要用于不能耐受或传统疗效不佳或有严重脏器受累的SLE，使其获得临床缓解，且耐受性良好，不良反应主要为过敏、感染。值得注意的是，单独应用RTX并不足够，而应与激素和免疫抑制剂联合使用。
2.抗B淋巴细胞刺激因子抑制剂——贝利木单抗
贝利木单抗是人源化IgG1型单克隆抗体，可特异性抑制B淋巴细胞刺激因子，从而抑制B细胞发育成熟，诱导B细胞凋亡，是近50多年来获批准用于治疗SLE的首个生物制剂，2011年获得美国和欧盟批准，用于自身抗体阳性的成年SLE患者的治疗，2013年西班牙自身免疫病工作组在临床指南中指出可将贝利木单抗用于治疗SLE，但在国内尚未获批准。研究显示，贝利木单抗可使大部分SLE患者获得临床缓解，各项评分和临床症状均得到改善，还可延缓复发，且安全性良好，在激素和免疫抑制剂基础上加用贝利木单抗可降低患者复发率。
3.抗CD22单抗——依帕珠单抗
依帕珠单抗是人源化抗CD22单克隆抗体，主要发挥免疫调节作用。研究显示，依帕珠单抗联合传统药物治疗中重度SLE可持续降低疾病活动度，改善患者生活质量，且不良事件发生率未见增加。
二、改变T、B细胞相互作用的生物制剂
1.抗CTLA4——阿巴西普（Abatacept）
阿巴西普是一种水溶性完全人源化的CTLA4-IgG1融合蛋白，可抑制T、B细胞间的协同作用，SLE小鼠模型实验已证实其可抑制免疫应答，从而减少自身抗体的产生，减轻肾脏病变，缓解病情；部分临床试验则表明其与安慰剂相比并未显示很好的治疗效果，且不良反应升高。
2.抗CD40L单抗——BG9588
CD40L与CD40结合在T、B细胞相互作用及B细胞增殖、活化中起重要作用，导致自身抗体的产生和狼疮肾损伤。BG9588是人源化抗CD40L单抗，目前缺乏大规模研究，且现有结果差异较大，还需进一步研究。
3.抗CD11a单抗——依法珠单抗
依法珠单抗是重组人源化抗CD11a单克隆抗体，研究显示其能有效改善亚急性皮肤型狼疮和盘状红斑狼疮的皮损。
三、与免疫耐受相关的生物制剂
阿贝莫司（LJP394）是一种B细胞的耐受原，是LJP公司开发的、以三乙二醇为骨架、具有免疫调节功能的合成肽，可特异性结合dsDNA抗体，阻断其与组织的结合，从而防止SLE的发生，但也有研究认为其对狼疮性肾炎和肾外症状无明显改善作用，确切疗效还需进一步大规模研究证实。此外，静脉注射免疫球蛋白和重组人DNA酶治疗SLE也在研究中。
四、细胞因子相关的生物制剂
1.抗肿瘤坏死因子抑制剂——英夫利昔单抗
英夫利昔单抗是人鼠嵌合型肿瘤坏死因子特异性抑制剂，现有研究显示其可改善难治性SLE患者临床症状，减轻炎症反应，但对自身抗体无影响，且应警惕诱发SLE样综合征，其安全性和长期疗效还有待进一步评价。
2.IL-1受体拮抗剂——阿那白滞素
阿那白滞素是重组人IL-1受体拮抗剂，开放性临床实验表明其可部分改善关节症状，但易复发，对肌肉疼痛无显着影响，治疗狼疮性肾炎的效果尚在研究中。
3.抗IL-6——托珠单抗
托珠单抗（Tocilizumab）是重组人源化抗人IL-6受体IgG1的单克隆抗体，在狼疮小鼠模型研究中发现其可延迟狼疮性肾炎的发生，临床观察显示其可使SLE的疾病活动度和抗dsDNA抗体水平下降，但感染的发生率升高，故安全性尚待进一步评价。
4.抗IFN-a
抗IFN-a抗体：包括罗利珠单抗（Rontalizumab）和西法木单抗（Sifalimumab），部分研究未获得临床研究终点，其疗效和安全性还需进一步研究。
抗IFN-a受体抗体：MEDI-546为抗IFN-a受体抗体，其治疗SLE的临床试验还在开展中。
免疫接种IFN-a：IFNa-Kinoid（IFN-K）是无活性IFN-a结合到钥孔血蓝蛋白（KIH）的自身免疫病疫苗，狼疮小鼠模型研究显示其可缓解蛋白尿和肾脏病理改变，临床试验仍在开展中。
五、其他
依库珠单抗是人源化抗C5单克隆抗体，可通过抑制补体C5活化，减少炎症介质的产生和组织损害。动物实验表明其可延缓肾脏病理损害，延长生命，但应警惕感染。此外，T细胞疫苗、Toll样受体抑制剂也在研究当中。
综上，各种新型生物制剂的开发和应用为SLE开拓了新的治疗前景，为SLE的靶向治疗带来了新的希望，有望使SLE患者得到临床和免疫学双重缓解，但多数尚处于研究和临床应用初级阶段，长期有效性和安全性尚待明确，且昂贵的价格也阻碍了其广泛应用。
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