微生物疗法“春天逼近”，FDA或将批准**药物上市

微生物组疗法领域今年取得了极大进展。8月11日，Seres Therapeutics宣布其肠道微生物组胶囊SER-109在复发性艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）的III期试验中获得积极顶线结果：与安慰剂组相比（41%），SER-109给药8周使CDI复发患者比例（11%）显着下降，疗效结果超过之前与FDA协商确定的阈值。而就在4年前，由于该药物在备受瞩目的II期试验中「折戟」，微生物疗法领域的投资也随之枯竭。SER-109现在已回到正轨，有望成为首个FDA批准的first-in-class微生物组疗法。

为确保III期试验的成功，Seres在给药和测试方面进行了关键调整。对I期样本的重新分析显示，在高剂量水平下更多的SER-109微生物能更快地植入肠道。因此，该公司将III期剂量提高到II期剂量的10倍，但仍在I期试验测试的范围内。此外，Seres只通过使用细胞毒素检测来招募受试者，而不再采用可能过度诊断CDI的不区分感染和定植的PCR检测。III期试验结果证明了这些调整的正确性。

随着III期试验结果的公布，Seres Therapeutics股价当天上涨近400%。临床阶段的微生物组公司Vedanta Biosciences首席执行官Bernat Olle说：「自2016年Seres失败以来，投资者们一直对微生物组领域持怀疑态度，这使筹集资金变得困难，一些公司完全消失了……来自Seres最新的好消息似乎消除了之前的‘阴霾’。」在宣布III期试验结果一周后，Seres通过两次股票发行筹集了超过2.6亿美元的资金。

SER-109是一种口服的基于细菌孢子的微生物组疗法，此前被FDA授予突破性疗法和孤儿药认定。它从健康人粪便纯化而来，平均含有大约50种细菌，通过重建肠道菌群，抑制艰难梭菌的生长。

密歇根大学微生物学家Vince Young表示，粪便中的微生物能够成功治疗CDI并不意外。粪菌移植（FMT）就能做到这一点。FMT是将捐献的粪便进行均质化和过滤，然后通过结肠镜检查、灌肠或其他途径进行移植。但是，Olle指出：「FMT的安全问题长期以来未得到很好的验证。去年，两名FMT患者死于大肠杆菌感染，引发了FDA的安全警报。」相比之下，部分微生物组组分，例如SER-109，是经过良好鉴定、按照cGMP条件、采用严格的标准制造的，比FMT更安全。此外，这些药物的口服制剂使其成为更具吸引力的商业产品。

前所未有的药物审批

不过，尽管SER-109的III期临床试验取得了良好结果，却并不能保证其获得美国FDA批准。Young说：「主要的障碍是FDA从来没有监管过这样的疗法。它不是一种药物。从技术上讲，它也不算生物制剂，因为它不像以前的任何生物制剂。」

FDA曾根据一项独特的「执行自由裁量权」政策允许FMT在未经批准的情况下进行。2012年，美国FDA设立了一个新的类别——活性生物治疗产品（LBP），用于微生物药物审批。但目前还没有LBP产品获得批准。各大公司仍在为这些产品发明新的特性、效价和纯度分析检测，以及药物药代动力学和药效学的新标志，甚至定义。

这些产品的安全要求也不明确。截至8月中旬，Seres已经用III期剂量的SER-109治疗了105例患者，但这可能不足以证明其安全性。FDA早些时候曾告诉Seres，它将需要大约300例患者的安全数据才能获得批准。试验招募仍在继续，但Seres公司首席执行官Eric Shaff计划证明该药物现在值得批准。他补充说：「不过，如果FDA要求我们有300名受试者，我们也已经做好了准备」。目前，Seres正在与FDA 积极沟通，讨论递交生物制剂许可申请（BLA）的要求。

CDI赛道竞争激烈

尽管投资短缺，一些其他生物技术公司一直在通过CDI的临床试验来促进微生物组合物的发展。Olle说：「那些成功度过寒冬并仍将项目推进临床的公司现在应该处于一个有利地位。」

这些生物技术公司每家都采用不同的产品组成方法。例如，SER-109含有捐献的人类粪便细菌孢子部分。它是通过乙醇和其他非公开的方法分离出来的，主要包括厚壁菌门的sporulating菌。厚壁菌的作用原理主要是与艰难梭菌竞争营养物质，并将促进艰难梭菌萌发的初级胆汁酸转化为干扰细菌生长的次级胆汁酸。

2017年从非营利性粪菌银行OpenBiome分离出来的Finch Therapeutics于6月宣布其CP101在CDI中成功进行了II期试验。与SER-109不同，CP101包含供者粪便中全部多样性肠道微生物群，冷冻干燥后用于口服。该药物预防了74.5%的患者CDI复发，与安慰剂组（61.5%）相比，这是一个具有统计学意义的结果。然而，Seres和Finch的试验并不直接可比，因为他们招募的患者群体不同。Finch还计划与FDA会面，讨论一种可能的BLA途径。

另一个竞争者Rebiotix在5月宣布其粪便来源的全谱微生物组合物RBX2660在CDI的 III 期临床实验中取得了关键积极数据。RBX2660通过灌肠给药。

不过，考虑到这些粪便来源的组合物包含未精确定义的微生物群落，它们可能会带来额外的监管风险。Young指出，它们会因批次而异，因为起始材料也会有所不同。Seres首席安全官MattHenn表示Seres可以证明其产品中含有关键的厚壁菌门的菌种，但他也承认这种可变性。

相比之下，Vedanta只采用明确的组合物方法。其主导产品由8种厚壁菌菌株组成，经培养、纯化、冻干并在cGMP条件下保存。Olle预计II期试验结果将在2021年上半年公布。他说：「我们的产品由已知的标准化成分组成，确保每批次都是相同的菌种，相同的剂量。」 此类产品应比粪便衍生药物面临更少的监管障碍。

从结肠炎到癌症

除了CDI，这些领先的微生物组公司也在研究治疗溃疡性结肠炎（一种复杂的结肠和直肠自身免疫性疾病）的产品。因为FMT在溃疡性结肠炎中的作用不如在CDI中那么好，所以在这个领域几乎没有人采取全谱菌群移植的方法。

Seres在临床前管线中有一种成分明确的结肠炎药物。Vedanta公司在今年早些时候完成了一个I期试验，在炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎中测试了明确的菌群组合物（11种微生物和16种微生物制剂）。它正在计划进行II期试验。

一些公司也在癌症中测试基于微生物组的产品。2015年，两个学术团体独立报告称，肠道微生物群可以影响癌症模型小鼠对免疫检查点阻断的应答。安德森癌症中心的黑素瘤研究者Jennifer Wargo的团队随后研究了几百名癌症患者的微生物群，这些患者在使用PD-1抑制剂治疗前后取样，发现有应答者和无应答者的肠道微生物群有很大不同。Wargo发现了一组预测患者治疗结果的微生物。

Seres正与Wargo的研究小组合作，测试一组经过改进的微生物SER-401，其与百时美施贵宝的PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合用于黑色素瘤的I期试验。Vedanta公司的VE800是一个由11种微生物组成的组合物，它也正与纳武利尤单抗在3种类型肿瘤中进行I期试验。

其他的微生物组疗法还包括单一细菌菌株等简化方法，但是微生物组合物在市场竞争中遥遥领先。随着Seres准备寻求监管部门的批准，这一领域似乎正在走向成熟。

杨森人类微生物研究所所长Dirk Gevers指出：「如今，炒作的成分少了，科学的成分多了」。Young表示同意，他说：「Seres的II期试验给这个领域带来了一个迟来的打击。现在很多公司都非常谨慎。」