女性 X-连锁网状色素异常症

X-连锁网状色素异常症 （X-linked reticulate pig－ mentary disorder, XLRPD）是一种非常罕见的X 染色体 连锁的皮肤色素异常性遗传病。女性患者除皮疹外常无 明显系统症状，而男性患者症状重，常伴有致死性或亚 致死性系统症状[1]。 截至 2018 年 4 月 1 日，检索中国知 网、万方数据库及 PubMed 数据库，发现本病共有 12 个 家系（国外 9 个，国内 3 个）的相关报道，而国内的 3 个 家系中全部为男性患者，本例为国内首例女性患者。

患者女，28 岁。 因全身皮肤棕褐色斑片、丘疹 28 年就诊。 患者出生 2 个月时躯干、四肢出现线状分布 黑褐色斑片， 随后类似皮疹逐渐增多并泛发全身，呈 线状或漩涡样分布，14 年前斑片基础上逐渐出现较多 黑褐色扁平丘疹，部分丘疹融合，无明显自觉症状，多 次就诊于当地医院，诊断不明，未做特殊治疗。 病程中 未出现红斑、水疱及疣状增生性改变。 患者非近亲结 婚。 G3P3，均为足月男婴，孕期检查无明显异常，第 1、 3 胎分别出生于 9 年前及 5 年前，两子均于出生后10 余天因肺部感染死亡，死亡前全身皮肤未见皮疹。 妊 娠第 2 胎期间无明显妊娠反应，其子现 7 岁，体健，目 前全身未见皮疹。 家族其他成员无类似病史（图 1）。体格检查：心、肺、腹及神经系统检查无异常。皮肤 科检查：面部、躯干、四肢皮肤见较多棕褐色斑片及扁 平丘疹，部分融合，沿 Blaschko 线呈线状或漩涡状分 布，皮疹以双肘窝、腋窝、腘窝、乳房下、腹股沟及肛周 等褶皱部位为重（图 2）。 实验室及辅助检查：血、尿、粪常规正常；肝、肾功 能，电解质及体液免疫检查均正常。皮损组织病理检查 示表皮角化过度，棘层轻度肥厚，基底层色素增加，部 分表皮突伸长增宽，表皮内见散在角化不良细胞。真皮 乳头内见团块状均质淡红染物质，部分中间裂隙形成， 真皮浅层见少量炎性细胞及噬黑素细胞（图 3A）。真皮 乳头内团块状物质刚果红染色阳性（图 3B）。免疫组化 染色示细胞角蛋白（CK）（-）、CK5/6（-）、高分子细胞角 蛋白（CK-H）（+）、低分子细胞角蛋白（CK-L）（-）、λ 轻 链（+）、κ 轻链（+）（图 3C~H）。 抽取患者外周静脉血2 mL，用乙二胺四乙酸（EDTA）二钾盐抗凝，按照 Magen 全血 DNA 抽提试剂盒说明书提取DNA。 ①以 POLA1 基因的第 13 内含子（NC_000023.10:g.24744696）为候 选基因，设计引物为 5’-ACTACAGGTTACACTGCCTTTC-3’ 和 5’-GCCAAGTAAGTACCACTCCATTA-3’， 扩增片段长度为 400 bp，引物序列由生工生物工程（上 海）股份有限公司合成。 扩增条件：94 ℃预变性 3 min； 94 ℃变性 30 s，60 ℃退火 30 s，72 ℃延伸 45 s，34 个循 环；72 ℃后延伸 10 min。 1%琼脂糖凝胶电泳检测PCR 产物。 将 PCR 扩增产物送生工生物工程（上海）股份有 限公司进行碱基序列测定， 测序结果采用Seqman软件对 基因序列进行对比分析， 结 果 POLA1 基 因 （NC_000023.10：g.24744696）处碱基未见突变（图 4A）。 ②对该患者进行了色素失禁症相关的 NEMO 基因缺 失检测 [2-4]， 采用引物 In2s 和 JF3R、In2 和 JF3R 检测 NEMO 基因共有序列 NEMO Δ4~10 缺失， 引物 JF3R 和 Rev-2 检测假基因 ΔNEMO 4~10 缺失，内参引物为 Rep3s 和 JF3R（扩增片段长度为 733 bp），扩增产物进 行电泳分析，除内参引物扩增的PCR 阳性外，其余 3 对引物未扩增出阳性 PCR 产物， 结果提示 NEMO 基 因共有序列 NEMO Δ4~10 及假基因 ΔNEMO 4~10 无 大片段缺失（图 4B）。 诊断：XLRPD。

图 1 X-连锁网状色素异常症患者家系图谱

A：胸腹部及双上肢见线状或漩涡状分布黑褐色斑片、丘疹； B：腰背部皮疹同胸腹部； C：左腹部密集分布较多扁平丘疹，部分融合 图 2 X-连锁网状色素异常症患者躯干与双上肢皮损

A：角化过度，轻度棘层肥厚，表皮内散在角化不良细胞，基底层色素增加,真皮乳头层见明显团块状均质红染物质，真 皮浅层见少量炎性细胞及噬黑素细胞（HE 染色 ×200）； B：真皮乳头内淀粉样物质刚果红染色阳性（刚果红染色）； C：CK （-）（SP法）； D：CK5/6（-）（SP法）； E：CK-H（+）（SP法）； F：CK-L（-）（SP法）； G：λ轻链（+）（SP法）； H：κ轻链（+）（SP法） 图 3 X-连锁网状色素异常症患者皮损组织病理及免疫病理像（×200）

A：POLA1 基因（NC_000023.10:g.24744696）（箭头所指）处碱基 未见突变； B：NEMO 基因缺失检测的结果，P 为先证者，N 为 正常对照，M 为 DNA 标记，1~4 分别代表引物 In2s-JF3R、 Rep3s-JF3R、In2-JF3R、JF3R-Rev-2 所对应的 PCR 产物 图 4 X-连锁网状色素异常症患者基因检测结果

2 讨 论

XLRPD（OMIM:301220）是一种非常罕见的性连 锁遗传性疾病。 Partington 等[1]首次报告了 1 家系皮肤 出现棕褐色色素沉着斑，皮损组织病理检查发现真皮 乳头层有明显的淀粉样物质沉积， 表现为 X-连锁遗 传模式， 故命名为 X-连锁皮肤淀粉样变性 [5]。 后来 Adès 等[6]报告的第 2 例类似家系中皮损组织病理检查 未发现淀粉样物质， 认为此淀粉样物质是随年龄增长 而发生的继发性改变，不是诊断所必需，遂建议将本病 命名为 XLRPD。 XLRPD 临床表现复杂，可累及多系统（表 1）。 ①皮肤及毛发表现：色素性皮疹是最常见的临 床症状，常初发于 6 周~4 岁，逐渐增多，可泛发全身， 多无自觉症状。 男女患者皮疹表现完全不同，男性表现 为大片状棕褐色斑， 间有较多点状或小圆形色素减退 斑，呈五彩纸屑样或网状改变[6]，以大腿内侧，臀部、面颊部、上臂等部位为重。男性额部头发向后上弯曲和眉 毛向外上倾斜具有一定特征性 [6]。 而女性则表现为躯 干、四肢沿 Blaschko 线分布的线状或漩涡状棕褐色斑 片或丘疹，以躯干及腋窝、肘窝、腘窝、肛周等褶皱部位 为重[7]。XLRPD 是依据男性患者的皮疹特征而命名的， 笔者认为这不能完全概括本病的所有临床表现，特别 是女性患者的特征。 ②皮肤外表现：男性症状明显重 于女性，主要表现为婴幼儿期易患复发性肺炎、慢性 腹泻、血便及严重结肠炎，部分患儿因此夭折[1]。 本例 患者产下两男婴数天内均因肺部感染而死亡，推测与 本病有关，可能遗传了母亲发生突变的X 染色体。 如 婴幼儿期能存活，上述症状可逐渐缓解，但随后可能 会出现表 1 所述的其他临床症状。 而女性除皮疹外多 不伴有明显的系统症状，与 X 染色体发生偏移失活有 关。 有报道本病家系成员可同时合并其他遗传病，如 隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎[8]及息肉-色素沉 着-脱发-甲营养不良综合征[6]，提示这几种罕见遗传 病可能有基因关联。 从现有报道家系的遗传模式来看，将本病的致病 基因定位于 X 染色体是无所争议的。 1994 年 Gedeon 等[17]将致病基因定位于Xp21-p22 内的一段>40cM 的 区间内，2008 年另有学者将本病突变位点缩小到 Xp22.11-p21.3 上一段约 4.9Mb 区域中，但对该段区域 内所有外显子测序未发现突变， 推测可能为其间的内 含子突变所致[18]，直到 2016 年 Starokadomskyy 等[19]通 过全基因组测序发现XLRPD 是由 X 染色体上 POLA1 基因第 13 内含子一碱基突变导致（NC_000023.10：g. 24744696A>G）， 引起剪接位点的改变从而干扰了 POLA1 基因的表达，而 POLA1 基因是编码 DNA 聚合 酶 α 中的催化亚基，其表达缺陷可进一步激活Ⅰ型干 扰素基因转录， 使其血浆中干 扰素 α2 表达升高继而引起一 系列临床症状。 但是该学者研 究中发现有 1 例中国患者及 1 例黎巴嫩患者上述位点并未发 生突变。同样，本例患者基因测 序未发现 POLA1 基因的上述 位点有突变， 但依据典型的临 床表现、 组织病理特征及未检 测到有色素失禁症相关的 NEMO 基 因 共 有 序 列 NEMOΔ4~10 大片段缺失，可 确诊为 XLRPD，提示本病具有 遗传异质性或位点异质性，有 待收集更多样本进一步寻找其 它突变位点。

本病诊断主要依靠临床， 包括特征性的临床表现 及家族史。男女患者皮损组织病理检查结果相同，表现 为角化过度，表皮内散在角化不良细胞，棘层肥厚，基 底层色素增加，色素失禁，真皮散在噬色素细胞。 随年 龄的增长，真皮乳头处可有淀粉样物质沉积，这对诊断 本病有一定提示作用。 直接免疫荧光示真表皮交界处 颗粒状 C3 沉积[16]。 本病免疫组化的相关研究较少，本 例皮损真皮乳头层淀粉样物质免疫组化 CK-H （+）说 明具有角蛋白属性，同原发性皮肤淀粉样变性一样，支 持淀粉样物质来源于表皮， 但是后者 CK5/6 多表达阳 性[20]，而本例 CK5/6 阴性，提示两疾病淀粉样物质形成 机制可能不同。 本例 λ 轻链（+）、κ 轻链（+）提示免疫球 蛋白介导的免疫调理作用参与了本病的发生， 这与国 外 L' Imperio 等[21]研究一致。 本例需与下列表现为线 状色素性皮肤病进行鉴别： ①色素失禁症： 多见于女 性，男性患儿常在出生前死于宫内，而 XLRPD 男性患 儿死亡好发于婴幼儿期。 色素失禁症初发皮疹较 XLRPD 早，96%的患儿在出生后6 周内出现红斑、水疱 或疣状增生， 而本病初发皮疹绝大部分在 6 周~4 岁， 且病程中无红斑、水疱及疣状增生性改变。 色素失禁症 皮疹在成年后几乎全部自发消退或留有少量色素沉 着，即发展为 3 期（色素沉着期）或 4 期（色素消退期）， 表现为泼墨样、漩涡状、网状或不规则分布，且不突出 于皮肤表面，皮损处活检无淀粉样物质沉积，这与本例 患者皮疹特点明显不同。 色素失禁症多伴有牙齿、甲、 眼部等外胚层器官及中枢系统的损害， 本例患者除皮 疹外系统检查未见异常。 目前约 80%色素失禁症病例 可以找到基因突变，另有 20%尚未明确病因，在已经发 现基因突变类型中，90%为 NEMO 基因共有序列 NEMO Δ4~10 缺失，仅 10%明确为微小突变[3]，而本病 例未见 NEMO Δ4~10 大片段缺失。 ②线状和漩涡状痣 样过度黑素沉着病：男女皮疹表现相同，常为散发，皮 疹为斑疹，无丘疹改变，基底层色素增多，真皮噬黑素 细胞极少， 真皮乳头处无淀粉样物质。 本病无有效治 疗，如合并系统症状可给予对症处理。

参考文献略。

原始出处：

高涛，江雪，张钟，林茂等，女性 X-连锁网状色素异常症[J],临床皮肤科杂志，2019,48（9）：534-536.