年终盘点：2018年消化领域重磅级亮点研究成果

【1】NEJM：泮托拉唑治疗ICU消化道出血风险患者疗效 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714919

重症监护室（ICU）患者经常对胃肠道应激性溃疡进行预防治疗，但其风险和益处尚不清楚。 

近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，在这项欧洲、多中心、平行组、盲法试验中，研究人员随机分配了因ICU入院治疗急性病（即非计划入院）并有胃肠道出血风险的成年人接受40mg静脉注射泮托拉唑（质子泵抑制剂，ICU停留期间每日一次）或安慰剂治疗。主要结局是随机化后90天死亡。 

该研究共招募了3298名患者; 1645被随机分配到泮托拉唑组，1653被随机分配到安慰剂组。3282名患者（99.5％）主要结局的数据可用。在90天时，泮托拉唑组中的510名患者（31.1％）和安慰剂组中的499名（30.4％）已经死亡（相对风险为1.02; 95％置信区间[CI]为0.91至1.13; P=0.76）。在ICU停留期间，至少有一个临床重要事件（临床上重要的消化道出血、肺炎、艰难梭菌感染或心肌缺血的复合事件）发生在21.9％的泮托拉唑组患者和22.6％的安慰剂患者中（相对风险为0.96; 95％CI为0.83至1.11）。在泮托拉唑组中，2.5％的患者具有临床上重要的胃肠道出血，而安慰剂组为4.2％。在两天内，感染或严重不良反应的患者数量和在90天内没有生命支持的活动天数百分比相似。 

由此可见，ICU中有胃肠道出血风险的成年患者中，90天的死亡率和临床重要事件的数量中接受泮托拉唑和安慰剂治疗的患者中相似。  

【2】GUT：肠道微生物对肾结石形成过程发挥关键作用 

肠道产甲酸草酸杆菌具有草酸盐降解活性，故肠道微生物群在肾结石发病过程中发挥了关键作用。近日研究人员比较了复发性特发性钙结石患者(SFS)和对照组人群粪便微生物组成和功能的差异。 

研究招募52名SFs以及48名对照志愿者，对其粪便样本进行16S rRNA微生物组分分析，同时对5名SFs和5名对照志愿样本进行亚基因组测序，考察草酸盐微生物代谢途径差异。研究同时考察组间饮食习惯、24小时尿中的泌尿和抗结石因素，包括钙和草酸盐的排泄量。 

SF患者其粪便微生物多样性显著降低 (Chao1指数1460±363vs 1658±297)。多因素分析显示，SFs患者粪便样本中隐秘杆菌属、肠杆菌属以及布莱克氏属微生物丰度显著降低，而草酸杆菌丰度差异却不显著。研究发现SF患者粪便样本中草酸降解微生物基因表达明显降低，与24小时草酸排泄呈负相关(r=-0.87， p=0.002)。肠道中多种微生物参与了草酸降解过程，其累积丰度与尿草酸负相关(r=-0.85， p=0.02)。 

研究发现，特发性钙结石患者其肠道微生物种类及功能存在异常，是肾石症患者特殊的生理病理改变。  

【3】JAMA：结肠镜检查腺瘤与长期结直肠癌风险研究 

现行指南建议腺瘤性息肉患者接受结肠镜随访检查，以预防继发结直肠癌(CRC)，但结肠镜检查过程中发现的腺瘤与长期CRC事件的相关性尚不明确。 

PLCO研究中，154900名参与者于1993年接受柔性乙状结肠镜检查(FSG)，随访至2013年，记录CRC事件。参与者年龄55-74岁，根据参与者检查结果将患者分为3类：高级别腺瘤（1cm以上、高级别异型增生，管状绒毛或绒毛组织学），非高级别腺瘤（1cm以下，无组织学进展特征）以及无腺瘤。研究的主要终点是首次结肠镜检查后15年内CRC事件，次要终点为CRC死亡率。 

参与者平均年龄64岁，男性占59.7%。首次检查后高级别腺瘤2882例(18.1%)，非高级别腺瘤5068例(31.8%)，无腺瘤7985例（50.1%），平均随访12.9年，高级别腺瘤患者每10000患者年CRC事件发生20.0例、非高级别腺瘤患者CRC发生率为每10000患者年9.1例、无腺瘤患者为7.5例。高级别腺瘤患者的CRC风险显著高于无腺瘤人群（RR=2.7），但非高级别腺瘤患者与无腺瘤患者的CRC风险差异不显著（RR=1.2）。相对于非腺瘤患者，高级别腺瘤患者的CRC死亡风险增加（RR=2.6），但非高级别腺瘤患者相比非腺瘤患者，其CRC死亡风险差异不显著（RR=1.2）。 

通过13年的随访，研究人员发现经柔性乙状结肠镜确诊的高级别腺瘤患者其结肠癌风险显著增加，但小于1cm且无显著组织学进展的非高级别腺瘤患者的结肠癌风险与常人相近。  

【4】CELL：瞬时渗透性腹泻引起肠道微生物长期改变

DOI: 10.1016/j.cell.2018.05.008 

渗透性腹泻是由于食物不耐受，吸收不良和普遍的泻药使用而引起的人类普遍存在的状况。最近，来自斯坦福大学的研究人员评估了肠道生态系统对多个长度和时间尺度的渗透性扰动的适应能力，其使用小鼠作为模型宿主。

渗透压力能够引起人和小鼠微生物群中高度丰富的分类群的可再生灭绝，以及不太普遍的成员的扩增。定量成像揭示渗透扰动过程中粘液屏障的破坏，以及随后的恢复。免疫系统表现出细胞因子水平的暂时变化和针对共生细菌的持久IgG应答。增加的渗透压阻止了共生菌株的体外生长，揭示了导致灭绝的一种机制。微生物群落成员的环境可用性减轻了灭绝事件，表明物种如何重新引入会影响社区的适应能力。

因此，该研究结果表明（1）即使是轻微的渗透性腹泻也会导致微生物群和宿主的持久变化，并且（2）为提高全系统复原力的干预奠定了基础。  

【5】GUT：虫草多糖通过调节肠道菌群变化改善肥胖及II型糖尿病小鼠症状 

冬虫夏草(Ophiocordycecepsinensis)及其无形性变体中国被毛孢(Hirsutella Sinensis)因其免疫调节特性在传统中药中有着悠久的应用历史。肠道微生物群改变在肥胖症和II型糖尿病中发挥了关键作用。近日研究人员考察了虫草菌丝（HSM）及其多糖提取物对饮食导致的肥胖及II型糖尿病的预防效果。 

研究人员在高脂饮食小鼠(HFD)模型中考察HSM或多糖提取物的疗效，通过水平粪便微生物移植(FMT)、抗生素治疗和16S rDNA微生物群分析考察虫草对肥胖模型小鼠肠道微生物的影响。 

研究发现，高分子量多糖提取物(>300kDa) 可减少高脂小鼠体重（减少50%）以及代谢障碍，其效果与脂肪组织中热发生蛋白标记物的表达增加、肠道完整性增强、肠道和全身炎症减少、胰岛素敏感性增加和脂代谢改善有关。肠道微生物分析显示虫草多糖可选择性的促进Parabacteroides goldsteinii类肠杆菌生长，该菌种已被证实与肥胖负相关。FMT联合抗生素治疗显示新霉素敏感性菌群与肥胖负相关，是虫草抗肥胖作用中的关键因素。HFD小鼠直接受活P. goldsteinii喂养可降低体重，增加脂肪组织发热量，增强肠道完整性，减少炎症和胰岛素抵抗。 

研究认为虫草多糖以及P.goldsteinii肠杆菌具有治疗肥胖及II型糖尿病的潜力。  

【5】SCI REP：幽门螺杆菌感染与肥胖之间关系 

https://www.nature.com/articles/s41598-018-28792-1

幽门螺杆菌感染可诱发慢性炎症，并与胰岛素抵抗、代谢综合征和体重指数（BMI，kg/m2）变化有关。近日，Scientific reports杂志上发表了一篇研究文章，这项研究旨在评估幽门螺杆菌感染与超重/肥胖之间的关系。 

该研究是2014年3月至2016年11月期间使用台湾东北地区三个区域的数据进行的横断面研究。入选标准为年龄>30岁且没有怀孕。最终，2686名受试者（1713名女性）被纳入该研究。 

在年龄小于50岁的受试者中，幽门螺杆菌感染的受试者的平均BMI值高于没有幽门螺杆菌感染的受试者（40-49岁：25.7±4.4 vs. 24.7±3.8，P=0.025; 30-39岁：24.9±4.4 vs. 24.0±4.1，P=0.063）。在调整了人口统计学因素且年龄小于50岁的受试者中，幽门螺杆菌感染增加了肥胖的风险（BMI≥30）（比值比（OR）=1.836,95％CI=1.079-3.125，P=0.025）。 

总之，与没有感染的幽门螺杆菌感染的受试者相比，幽门螺杆菌感染且年龄小于50岁的受试者可能会增加肥胖的风险。 

【7】JAHA：肝病是新发房颤的预测因子

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.118.008703 

肝病对房颤发生发展的影响尚不清楚。近日，心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章，该研究的目的是评估肝病患者房颤的患病率，并使用终末期肝病模型（MELD）评估的肝病严重程度增加是否与房颤风险增加独立相关。 

研究人员对2006年至2015年期间1727例进行肝移植评估的肝病患者进行回顾性数据分析，并根据账单代码和医疗记录审查分析患者特征。研究人员进行了多变量时间依赖性Cox比例风险模型以确定增加的MELD评分对房颤发生风险的影响。 

房颤的患病率为11.2％。中位随访1.04年期间房颤的发生率为8.5％。随着MELD评分的增加，房颤的患病率和发病率均增加。MELD为1-10、11-20、21-30和>30的患者对应房颤的患病率分别为3.7％、6.4％、16.7％和20.2％。与MELD为1-10的患者相比，MELD为11-20的患者新发房颤的风险比为2.73（置信区间为1.47-5.07），MELD为21-30的患者的风险比为5.17（置信区间为2.65-10.09），MELD>30的患者风险比为9.33（置信区间为3.93-22.14）。与新发AF相关的其他重要变量包括年龄、睡眠呼吸暂停、心脏瓣膜病、血流动力学不稳定性和左心室射血分数降低<50％（风险比分别为1.06、2.17、3.21、2.00和2.44）。 

由此可见，肝病患者房颤的患病率和发病率很高。通过MELD测量的肝病严重程度是新发房颤的重要预测因子。这一新发现表明肝病与房颤的发病机制在炎症和神经激素变化之间存在相互作用。  

【8】BMJ：低BMI导致的营养不良及贫血风险远低于高BMI导致的超重及肥胖风险 

近日研究人员通过对65个国家，20年（1994-2014）的体重数据进行考察，探讨了BMI平均分布左侧人群严重的慢性营养不良和贫血的相关性。 

20-49岁非孕期女性参与研究，其中524380人接受BMI考察，316465人接受血红蛋白考察。研究的主要终点为不同体重指数人群患病比例，定义BMI<16.0为严重的慢性营养不良、BMI <18.5为低体重、BMI >25为超重、BMI >30为肥胖，定义血红蛋白<12.0 g/dL为贫血、 血红蛋白<8.0 g/dL为严重贫血。 

研究发现，平均BMI与超重(r2=0.98； r=0.99； β=8.3 (8.0-8.6))以及肥胖(r2=0.93； r=0.97； β=4.2 (3.9-4.5))的相关性显著。BMI平均分布左侧人群，平均体重指数与低体重存在中等强度的相关性(r2=0.67； r=-0.82； β=-2.7 (-3.1到-2.2))，与严重营养不良存在较弱的相关性(r2=0.38； r=-0.61； β=-0.32 (-0.43到-0.22))。平均血红蛋白与贫血具有中等强度的相关性 (r2=0.46； r=-0.68； β=-10.8 (-14.5 到 -7.1))，与严重贫血的相关性较弱(r2=0.30； r=-0.55； β=-0.55 (-0.81到-0.29))。 

研究认为，低体重指数与贫血和严重贫血的相关性较高体重指数与超重和肥胖的相关性相比要弱得多。  

【9】CELL：益生菌补充剂或对人体无效 

DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.041.

经验益生菌通常被健康个体消费，作为改善生活质量和预防疾病的手段。然而，关于益生菌肠粘膜定植功效的证据仍然稀少和有争议。

最近，来自魏茨曼科学研究所的研究人员在宏观上对小鼠和人类粘膜相关的胃肠道微生物组进行了表征，发现其只与粪便微生物组成部分相关。

在基线，和11种益生菌组合或安慰剂的消费期间，研究人员进行连续侵入性多组学测量，发现益生菌在通过胃肠道时仍然存活。

在定殖的但不是无菌的小鼠中，益生菌遇到显着的粘膜定植抗性。相比之下，人类的特征是人，区域和菌株特异性粘膜定植模式，由预测基线宿主和微生物组特征标记，但在粪便中存在的益生菌无法区分。

因此，益生菌诱导对粘膜群落结构和肠道转录组的短暂，个体化影响。

总的来说，经验性益生菌补充剂可能在普遍和持续影响肠粘膜方面受到限制，值得开发新的个性化益生菌方法。 

【10】JAMA：抗生素疗法可作为非复杂阑尾炎患者的替代治疗方案 

短期研究结果支持抗生素疗法作为非复杂急性阑尾炎手术的替代方案，但长期疗效尚不清楚。近日研究人员就抗生素疗法治疗后患者阑尾炎复发率进行了考察。 

APPAC为5年的随访观察研究，18-60岁的CT确诊的非复杂急性阑尾炎患者参与，其中273人接受手术，257人接受抗生素治疗。抗生素治疗组患者接受3天的厄他培南注射治疗，随后接受7天的口服左氧氟沙星和甲硝唑治疗。研究的主要终点为抗生素治疗后1年阑尾炎复发、并发症、住院时间和病假。 

手术组273名患者平均年龄35岁，257名抗生素治疗组平均年龄33岁，70名(27.3%)抗生素组患者在参与后第1年接受手术，30名患者在2-5年内接受手术(16.1%)。抗生素组患者2年的累积复发率为34.0%，3年累积复发率35.2%，4年累积复发率37.1%，5年的累积复发率为39.1%。85名接受手术的抗生素组患者中，76人为非复杂阑尾炎，2人为复杂性阑尾炎，7人非阑尾炎。手术组24.4%的患者出现并发症，包括手术部位感染，切口疝，腹痛和梗阻性症状，抗生素组6.5%的患者出现并发症，手术患者的并发症风险增加17.9%。组间住院时间无显著差异，但手术组病假时间延长11天。 

5年随访研究认为，对于非复杂阑尾炎患者，早期接受抗生素治疗是手术的可选替代方案。 

【11】Gut：抑郁症和抗抑郁治疗对炎症性肠病的影响 

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2018-317182

抑郁症与IBD有关，但抗抑郁药对IBD的影响却鲜有研究。近日，消化病领域权威杂志Gut上发表了一篇研究文章，研究人员评估了抑郁症和抗抑郁治疗对IBD发生发展的影响。 

健康改善网络（THIN）用于确定1986年至2012年期间患有新发抑郁症的患者队列。不符合抑郁症标准的患者作为对照组的一部分。结局是克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（UC）。研究人员通过Cox比例风险模型评估控制年龄、性别、社会经济状况、合并症、吸烟、焦虑和抗抑郁药物（包括非典型抗抑郁药、米氮平、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、血清素调节剂和三环类抗抑郁药（TCA））后抑郁症患者中克罗恩病或UC的发生率。 

研究人员确定了403665名（7.05％）抑郁症患者。在控制人口统计学指标和临床协变量后，抑郁症个体患CD（调整后的HR=2.11,95％CI为1.65-2.70）和UC（调整后的HR=2.23,95％CI为1.92-2.60）的风险显著增加。SSRI和TCA对CD具有保护性作用，而米氮平、SNRI、SSRI、血清素调节剂和TCA对UC具有保护作用。 

由此可见，抑郁症患者更容易被诊断为IBD。相比之下，抗抑郁治疗可选择性地预防克罗恩病和UC。这些结果可能会影响抑郁症与IBD的咨询和治疗。 

【12】PLOS ONE：端粒长度影响结直肠癌风险

DOI: 10.1371/journal.pone.0205697. eCollection 2018. 

端粒长度与几种癌症的风险有关。然而至今为止，关于端粒长度与结直肠癌风险之间关系的研究却不一致。

最近的一项研究检测了正常结肠组织中端粒长度与结直肠腺瘤（结直肠癌的前兆）的流行性之间的关系。该巢式病例对照研究由85名年龄在40至65岁之间接受筛查结肠镜检查的患者组成：40例在结肠镜检查中检测到腺瘤，45例患者结肠镜检查为正常。

在结肠镜检查期间，研究人员从降结肠获得两个健康，正常表型的粘膜的活组织样本。使用定量实时PCR在从结肠粘膜提取的DNA中定量相对端粒长度（rTL）。 Logistic回归用于评估端粒长度与腺瘤患病率之间的关系，估计优势比和95％置信区间。

研究人员发现，与健康个体相比，患有腺瘤的个体的结肠组织中的rTL显着更长（p = 0.008）。当根据对照组中rTL的分布将rTL分类为四分位数时，端粒最长的个体与端粒最短的个体相比，患有腺瘤的几率增加（OR = 4.58,95％CI：1.19,17.7）。

该研究表明，正常结肠组织中的长端粒与结直肠癌风险增加有关。  

【13】NEJM：ICU患者接受潘托拉唑预防不能降低其胃肠道出血及死亡风险 

目前临床中经常给予ICU患者胃肠道应激性溃疡预防治疗，但其风险及收益尚不清楚。 

近日研究人员在欧洲开展多中心、平行对照研究，成年ICU患者每天40mg潘托拉唑或安慰剂以预防胃肠道出血，研究的主要终点为90天死亡率。 

3298名患者参与研究，其中潘托拉唑组1645人，安慰剂组1653人，99.5%的患者完成研究。90天后，潘托拉唑组510人死亡(31.1%)，而安慰剂组死亡499人(30.4%，rr=1.02)。研究期间潘托拉唑组21.9%的患者出血不良事件，主要包括胃肠出血、肺炎、艰难梭菌感染或心肌缺血，安慰剂组不良事件率为22.6%。潘托拉唑组2.5%的患者出血临床意义的胃出血，安慰剂组为4.2%。 

研究认为，胃出血风险高的ICU患者接受潘托拉唑预防治疗的效果不显著。  

【14】Lancet：EPA或阿司匹林不能降低结直肠腺瘤人群的结肠癌风险 

Omega -3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和阿司匹林都具有结直肠癌预防的概念证据。近日研究人员考察了与安慰剂相比，二者单独或联用对结直肠腺瘤患者的治疗效果。 

55-73岁的结肠癌患者参与研究，患者根据BCSP分类为结肠癌高风险人群（存在至少3个直径≥10 mm腺瘤或5个直径<10 mm的腺瘤)，患者随机每天接受2g EPA、300mg阿司匹林、二者联用或者安慰剂。研究的主要终点为1年后结肠镜腺瘤检出率（ADR）。 

709名患者参与研究，其中安慰剂组176人、EPA组179人、阿司匹林组177人，联用组177人。1年后 各组ADR分别为61%、63%、61%以及61%，EPA（0.98）或阿司匹林（0.99）对降低ADR无显著作用。EPA或阿司匹林治疗的耐受性良好，最常见的不良事件为胃肠道事件。 

研究认为，EPA或阿司匹林均不能降低肠道腺瘤人群的腺瘤检出率。  

【15】NEJM：胃肠炎患儿联合益生菌治疗的疗效

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1802597 

美国儿童急诊科（ED）中胃肠炎患者每年约有170万人次，但缺乏明确使用益生菌是否能改善这些儿童预后的数据。 

近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员进行了一项随机、双盲试验，涉及在加拿大6个儿科急诊就诊的886名患有胃肠炎的3至48个月儿童。参与者接受含有鼠李糖乳杆菌R0011和瑞士乳杆菌R0052的组合益生菌产品的5天疗程的治疗，剂量为4.0×109菌落形成单位，每天两次或安慰剂治疗。该研究的主要结局是中度至重度胃肠炎，其根据入组后修改的Vesikari量表症状评分为9或更高来定义（评分范围为0至20，评分越高表明疾病越严重）。次要结局包括腹泻和呕吐的持续时间，不定期就诊儿童的百分比，以及是否存在不良事件。 

登记后14天内发生中度至重度胃肠炎的414名参与者中有108名（26.1％）被分配到益生菌，413名参与者中有102名（24.7％）被分配到安慰剂（比值比为1.06; 95％置信区间[CI]为0.77-1.46; P=0.72）。调整试验地区、年龄、粪便中轮状病毒以及入组前腹泻和呕吐的频率，试验组分配未能预测中度至重度胃肠炎（比值比为1.06; 95％CI为0.76-1.49; P=0.74）。益生菌组和安慰剂组在腹泻（52.5小时[四分位数间距为18.3-95.8]和55.5小时[四分位数间距为20.2-102.3]）无显著差异; P=0.31）或呕吐（17.7小时[四分位数范围为0-58.6]和18.7小时[四分位数范围为0-51.6]，P=0.18）的中位持续时间、对计划外访问医疗服务提供者的参与者百分比（30.2％和26.6％;比值比为1.19; 95％CI为0.87-1.62; P=0.27）以及报告不良事件的参与者的百分比（34.8％和38.7％;比值比为0.83; 95％CI为0.62-1.11; P=0.21）无显著差异。 

由此可见，在到急诊就诊的肠胃炎儿童中，每日两次给予鼠李糖乳杆菌-L和瑞士乳杆菌益生菌在14天内未能阻止中度至重度胃肠炎的发展。