Molecular Psychiatry:产后抑郁症早期检测和诊断血液标志物

产后抑郁(PPD)是分娩后最常见的并发症，其严重后果会影响产妇和孩子。产妇自杀占产后死亡的20%，产妇抑郁已被证明会破坏婴儿的认知、情感和社会发展。虽然有些妇女，特别是那些已经有情绪障碍的妇女，在怀孕期间变得抑郁，但另一些妇女只有在产后才出现症状。

遗传学证据表明，在产后，特别是在分娩后4-6周内出现症状的妇女，在生物学上可能与那些产后抑郁表现为从怀孕开始的疾病的延续的妇女不同。尽管产后抑郁症对公共健康有重大影响，但我们对其发展的生物学机制了解有限。之前的研究主要关注生殖激素变化的脆弱性;甲状腺、催产素和HPA轴异常;以及遗传和表观遗传过程。最近，大量研究确认免疫失调可能是一种机制。目前已有文献支持外周免疫标记物（尽管这些数据不一致）和免疫细胞群的改变起作用，但对免疫功能的其他标记物知之甚少。

近期，美国康奈尔大学医学院在Molecular Psychiatry杂志上发表了研究成果，该项临床研究发现PPD患者的细胞外RNA通信被广泛改变，PPD患者血浆样本中自噬减少和PPD之间存在直接联系，为开发基于EV mRNA的PPD生物标志物和治疗药物提供了理论依据。

细胞外RNA通信是近年来发现的一种细胞间通信方式，参与了包括妊娠在内的多种重要生物过程。有研究发现妊娠期细胞外囊泡（Evs）水平显著升高，细胞外RNA通信已被证明参与了胚胎着床、子宫螺旋动脉重塑、胎儿病毒免疫、分娩和早产等诸多妊娠相关的生物过程。然而，细胞外RNA通信与PPD之间是否存在联系尚不清楚。

研究人员前瞻性收集了14位孕产妇包括孕期（第2个月、第3个月）和产后（第2周、第6周、第3个月和第6个月）共6个时间点的血浆样本，然后对实验组（N = 7）和对照组（N = 7）孕产妇EVs中的mRNA含量进行了表征。

差异表达分析结果表明实验组PPD患者有216个EV mRNA水平在妊娠和产后发生了显著变化，而对照组中有701个EV mRNA的水平在妊娠和产后发生了显著变化，发生变化的EV mRNA中只有57个（26.4%）在实验组和对照组之间重叠。

PPD的EV mRNA通讯中断

PPD病例中，EV mRNA水平在妊娠晚期达到峰值，在生产后立即急剧下降，虽然PPD患者的一些EV mRNA水平在产后2-6周期间有所升高，但在生产后其总体的EV mRNA水平基本保持稳定。对照组在妊娠晚期出现了第一个EV mRNA水平的峰值，但是增加幅度较小，紧接着产后2周出现了第二个EV mRNA水平峰值，并且在产后6周到6个月之间显示出EV mRNA水平的稳步增加。相比于对照组，PPD患者的EV mRNA通信被广泛改变。

 进一步的DESeq2分析结果显示PPD病例和对照组之间共有2449个EV mRNA水平具有显著差异，其中439种EV mRNA在PPD患者中水平下降，而有1001种EV mRNA在PPD中水平上升，PPD患者的EV mRNA水平变化主要发生在妊娠中期和晚期。

妊娠及产后PPD中EV mRNA的变化

为了识别在PPD患者体内发生改变的EV mRNA的潜在功能，研究人员接下来使用注释、可视化和集成发现数据库DAVID生物信息学资源进行了基因集富集分析。结果发现在PPD患者中减少的EV mRNA在与自噬相关的通路中富集。

通路富集结果显示PPD患者中减少的EV mRNA主要在细胞粘附连接、溶酶体功能、GTPase功能、微管和septin等自噬相关过程的基因通路中富集，而PPD患者中增加的EV mRNA主要在核糖体和线粒体功能相关的基因通路中富集。PPD患者中减少的EV mRNA很大程度上与细胞自噬有关。

EV mRNA的细胞反褶积分析

 最后，为了确定前期测序分析结果的可信度，研究人员进一步设计了定量PCR实验。基于SET和COX6C基因在本次研究的测序分析中具有非常显著的p值，研究人员对从另一个队列（14例PPD病例和14例对照）中收集的血浆样品中分离出的EV mRNA进行了定量PCR，结果发现，与对照组相比，该队列中PPD患者妊娠期SET和COX6C的EV mRNA水平均显著升高。

结果印证了前期的测序分析结果具有较高的可信度，说明在不同的队列中PPD患者的EV mRNA水平的变化具有普遍性。

验证队列EV mRNA水平的定量PCR结果

这项研究证明PPD患者的细胞外RNA通信被广泛改变，EV mRNA的改变富集在与自噬过程相关的基因中，主要涉及单核细胞和巨噬细胞，与自噬相关的EV mRNA通信中断可能是PPD的潜在病理。

该研究为PPD相关医学研究提供了一个有希望的靶点，有望据此开发出PPD的早期检测和诊断的生物标志物。

原文出处

Osborne, Lauren M et al. “Altered extracellular mRNA communication in postpartum depression is associated with decreased autophagy.” Molecular psychiatry, 10.1038/s41380-022-01794-2. 22 Sep. 2022, doi:10.1038/s41380-022-01794-2