Cell子刊：四川大学马学磊等报告了无丝氨酸/甘氨酸饮食治疗实体肿瘤的治疗潜力！

无丝氨酸/甘氨酸饮食（-SG饮食）对结直肠癌（CRC）的影响尚不清楚；同时，程序性死亡-1（PD-1）抑制剂对大多数CRC患者效果较差。

2024年11月21日，四川大学马学磊、石虎兵、美国Recovery Plus Clinic Lei Zhen共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Dual impacts of serine/glycine-free diet in enhancing antitumor immunity and promoting evasion via PD-L1 lactylation”的研究论文。该研究证明-SG饮食抑制CRC生长并促进细胞毒性T细胞的积累，以增强抗肿瘤免疫。

此外，还发现肿瘤细胞中程序性死亡配体1（PD-L1）的乳酸化是细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤反应中免疫逃避的一种机制，阻断PD-1/PD-L1信号通路能够恢复-SG饮食招募的CD8⁺ T细胞的功能，这表明-SG饮食与免疫治疗相结合的潜力。研究人员进行了一项单臂I期研究（ChiCTR2300067929）。主要结果表明-SG饮食对调节全身免疫是可行和安全的。次要结局包括患者耐受性和潜在的抗肿瘤作用。总的来说，该研究结果强调了-SG饮食治疗实体肿瘤的有希望的治疗潜力。

结直肠癌（CRC）是全球第三大流行癌症，死亡率不断上升。美国食品和药物管理局（FDA）已经批准免疫检查点抑制剂（ICIs）用于CRC治疗，包括程序性死亡-1（PD-1）抑制剂，但超过85%具有错配修复能力强/微卫星稳定（pMMR/MSS）特征的患者很难从中受益。相比之下，与pMMR/MSS相比，缺陷错配修复/微卫星稳定性高（d-MMR/MSI-H） CRC表现出对PD-1抑制剂的完全应答，表现出更高的肿瘤新抗原负荷和更大的免疫细胞浸润。pMMR/MSS结直肠癌缺乏免疫细胞浸润，表明其对免疫治疗具有耐药性，提示调节免疫状态可能是提高这些患者免疫治疗疗效的关键。

癌细胞表现出高度的代谢状态，依赖于外源丝氨酸、甘氨酸和其他氨基酸来支持它们的起始、增殖、转移和抗性。这个过程主要由厌氧糖酵解驱动，产生大量的乳酸，从而促进免疫抑制微环境。乳酸的大量积累刺激肿瘤相关巨噬细胞向M2表型极化，抑制CD8+ T细胞和自然杀伤细胞的细胞毒性，减少肿瘤微环境（TME）内CD4+和CD8+ T细胞的浸润，并为肿瘤浸润调节性T细胞（Tregs）提供代谢支持。因此，深入研究肿瘤代谢物（如乳酸）在癌症进展中的功能和作用及其对TME的影响至关重要。此外，研究限制外部营养物质（包括氨基酸）的摄入如何影响肿瘤代谢物及其对抗肿瘤免疫的影响是至关重要的。限制外部营养摄入的潜在临床应用有待进一步探索。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

在该研究中，作者研究了无丝氨酸/无甘氨酸饮食（-SG饮食）对pMMR/MSS结直肠癌肿瘤及其微环境的影响，特别是CD8+ T细胞与肿瘤细胞之间的相互作用。首次报道了程序性死亡配体1 （PD-L1）乳酸化是肿瘤中PD-L1增加的潜在机制，有助于免疫逃避，并代表了免疫治疗的新靶点。此外，还进行了一项单臂I期研究，以评估-SG饮食治疗晚期实体瘤的安全性和可行性。研究结果表明-SG饮食作为一种调节全身免疫的方式，可以在临床上用于癌症治疗。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00415-7