慢性肾脏病患者非勺型高血压研究进展

高血压是慢性肾脏病(CKD)患者最常见的合并症，影响67%～92%的CKD患者。CKD患者异常血压节律发生率高(60.6% vs 43.2%，P<0.001)，且90.7%血压未控制的CKD患者都合并夜间高血压。随着肾功能损伤的加重，勺型血压比例下降，非勺型、反勺型血压比例升高。流行病学调查显示，维持性血液透析患者90%为非勺型血压。据报道，CKD患者夜间收缩压每升高11.8 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，死亡、透析风险增加26%。非勺型血压节律的透析患者心血管事件发生率和死亡率分别是勺型血压节律患者的3.5倍和9倍。

一、非勺型高血压定义及诊断

健康人血压呈现明显的昼夜节律，表现为双峰一谷，即上午6～10时及下午4～8时各有一高峰，夜间睡眠血压值较白天下降10%～20%，称为勺型血压；如夜间血压较白天血压下降幅度<10%，称为非勺型血压；如夜间血压较白天血压升高，称为反勺型血压。

动态血压监测是目前诊断夜间高血压的金标准。2013年ESH/ESC高血压指南规定夜间高血压指夜间(或睡眠状态)收缩压≥120 mmHg和(或)舒张压≥70 mmHg。

二、CKD患者非勺型高血压发病机制

(一)盐敏感性

盐敏感性定义为饮食中氯化钠摄入量改变引起血压反应的个体差异。CKD患者肾小球滤过能力决定钠敏感性，肾小球滤过率和血压的夜/昼率呈负相关。研究表明，CKD分期与非勺型高血压患病率呈正相关。盐皮质激素、糖皮质激素受体可能通过增加肾小管不同节段的钠重吸收导致盐敏感性高血压，具体机制如下：钠摄入量井高时，肾脏钠排泄能力减低，为了弥补白天尿钠排泄减少，晚上利钠作用提高，导致血压晚间升高。

1．肾素－血管紧张素系统(RAS)：

RAS激活增加小管钠重吸收并导致血压升高。肾脏独立的RAS在调节钠排泄和血压中起重要作用。盐诱导的局部RAS形成增加和近端小管AT1受体激活可能通过增加肾小管钠吸收参与盐敏感性高血压。

2．交感神经系统(SNS)、肾上腺系统：

研究者发现，参与肾上腺和交感神经系统的两个新通路(Rac1-MR-Sgk1-NCC/ENaC和肾脏SNS-GR-WNK4-NCC通路)在盐敏感性高血压啮齿动物模型中起关键作用。其中小GTP结合蛋白Rho家族成员Rac1被证实为新的配体，不依赖盐皮质激素受体活性调节因子；肾上腺素、醛固酮和皮质醇靠刺激肾小管上相应受体发挥作用，包括盐皮质激素受体(MR)和糖皮质激素受体(GR)，以控制远端肾单位钠重吸收以及调节钠动态平衡。

(二)动脉硬化

CKD患者心血管疾病病死率是同龄人群的10～20倍，透析患者约40%住院率和50%死亡率由心血管疾病所致。动脉硬化是心血管疾病发病和死亡最主要的独立危险因素之一。动脉硬化可使血管内皮功能受损和交感神经系统压力感受器灵敏度下降，通过一系列神经体液调节机制，最终导致夜间血压下降不足和血压昼夜节律异常。脉搏波传导速度是反映大动脉弹性功能的"金标准"。研究人员发现，大动脉脉搏波传导速度>12 m/s的顽固性高血压患者夜间收缩压较高，夜间收缩压下降更低。

(三)左心室肥大

透析患者容量负荷过度增加、电解质平衡紊乱、贫血加重、RAAS激活、氧化应激、炎症状态增强等共同促使左心室反应性肥大或扩大。

(四)甲状旁腺激素(PTH)

继发性甲状旁腺机能亢进症是尿毒症患者常见且严重的并发症。研究发现，PTH是非勺型血压的独立预测因子。

三、CKD患者非勺型高血压的干预策略

首先，临床医师需通过动态血压监测、家庭自测血压等方法及早发现夜间高血压。其次，消除可能引起夜间高血压的危险因素，治疗原发病。最后，选择长效降压药物及新型设备干预更好地控制夜间血压。

(一)消除危险因素，改变生活方式

1.限制钠盐摄入：

我国人群钠盐摄入严重超标，且盐敏型高血压患者占所有高血压患者的50%～60%，故限制钠盐摄入是防治夜间高血压的重要措施。相关研究显示，低盐饮食或合用利尿剂条件下，高危组患者血压下降幅度较大，且夜间血压下降明显。故对于盐敏感高血压患者，限盐和使用利尿剂都可促使夜间血压达标。

2.减轻体质量：

一项比较强化生活方式干预与胃肠吻合术对夜间血压影响的研究显示，两种干预措施均可改变血压昼夜节律，减少非勺型血压，使夜间血压和心率明显下降。

3.积极治疗原发病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、代谢综合征等伴随疾病。

(二)药物治疗及给药时间

临床上可通过长效制剂、缓释制剂及调整服药时间等提高治疗效果，夜间给药更利于降低夜间血压高峰。

1．RAAS拮抗剂：

多项研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可降低夜间高血压，恢复血压昼夜节律，夜间给药效果优于清晨给药。肾素活性在夜间开始升高，凌晨达高峰，最高药物浓度相对RAAS昼夜节律，故长效肾素抑制剂是治疗夜间高血压的理想药物。

(1)ACEI单药治疗：

研究表明，ACEI晚上或睡前摄入与常规觉醒摄入比较，睡眠中比觉醒发挥更显著的降压效果；更好将血压曲线转换为正常勺型曲线；提高患者对治疗的耐受性。

持续性干咳是ACEI类药物常见的副作用。研究表明，将依那普利服药时间从早上(10：00时)调到晚上(22：00时)可最大限度减少或避免过度缓激肽合成和干咳风险。此外，夜间服用依那普利，24 h血压下降仍然显著，但晨起服药没有这种效果，表明依那普利延长降压作用可能只见于晚上服药。

(2)ARB单药治疗：

与ACEI类似，睡前给药可显著降低非勺型高血压患病率，且睡前给药显著减少尿白蛋白排泄。

2．钙离子拮抗剂(CCB)：

前瞻性临床试验表明，二氢吡啶可在24小时普遍降低血压，且效果类似。然而，给药时间是药物副作用的决定因素。研究显示，未治疗的高血压患者给予30 mg硝苯地平控释片，每日一次，单药治疗8周，睡前比觉醒服药显著降低外周水肿发生率(13% vs 1%，P<0.001)。

3．其他降压药：

包括α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、袢利尿剂，所有这些药物睡前服药均比晨起服药更显著降低夜间血压，且持续降压时间更长。

4．降压药物联合应用：

近年，高血压指南推荐ACEI或ARB应首先与利尿剂或(和)CCB联合应用。ACEI或ARB与噻嗪类利尿剂联用时，后者激活RAAS的不良效应能被ACEI或ARB抵消，而利尿剂排钠效应又能增强ACEI或ARB的降压疗效；ACEI或ARB与CCB联用时，前者通过拮抗血管紧张素Ⅱ作用扩张血管，后者通过阻滞血管平滑肌细胞的钙离子流入使血管扩张，从而显著降压。

(三)设备干预

1．肾脏去神经术：

肾动脉表面包含丰富的传入和传出神经纤维网。通过射频消融术毁损这些纤维可导致血压剧烈降低。肾脏去神经术比较安全且耐受性良好，在CKD患者中也是如此。有试验证实，肾小球滤过率>60 ml/min/1.73 m2的患者对肾脏去神经术的反应较假手术组好。

2．压力反射激活疗法：

将电极直接放至颈动脉分叉处的表面以增加其活性，来跟上颈动脉压力感受器的步伐。当起搏电源接通时，血压在几秒钟内明显下降。在抵抗性高血压患者中的初始研究很有前景，在CKD患者中显示出良好的程序安全性和中等程度的降压效果。

(四)靶向治疗

参与肾上腺和交感神经系统的两个新通路(Rac1-MR-Sgk1-NCC/ENaC和肾脏SNS-GR-WNK4-NCC通路)为盐敏感性高血压和盐介导的心肾损伤提供了新的治疗靶点。

(五)维持性血液透析非勺型高血压患者的降压治疗

对于血液透析患者高血压的治疗而言，容量控制是关键。严格容量控制的同时，大部分血液透析患者需服用降压药，以达到理想血压。血液净化治疗时许多的药物药代动力学会发生改变，故用药需调整，尤其是能被血液净化清除的药物，需在血液净化结束后补充给药，否则会显著降低药物疗效。

血液净化治疗对常见降压药的清除情况如下：(1)ACEI类仅贝那普利及福辛普利的蛋白结合率高(均达95%)，不被血液透析清除，无需透析后追加给药，其他ACEI均能被透析清除，需透析后追加给药；(2)ARB类蛋白结合率均高，不能被血液透析清除；(3)CCB类蛋白结合率均高，不能被血液透析清除，无需透析后追加给药。

监测钙、磷、PTH、肌酐、尿素氮等透析相关生化指标，积极控制PTH，提高透析质量，以恢复血压昼夜节律。

血压升高既是CKD的结果，又是CKD进展的潜在风险。研究人员发现，夜间血压下降是维持性血液透析患者预后的保护性因素。因此，尽早诊断并控制夜间非勺型高血压是治疗CKD必须考虑的问题而且是延缓肾功能恶化的重要可修正因素。

本文来源：国际移植与血液净化杂志, 2016,14(04): 1-3.